Уже с момента захвата Синопа начинается вмешательство Рима в дела Понта. На первых порах, правда, речь шла о посредничестве, причем достаточно благожелательном к Фарнаку. Рим признал аннексию Синопа, даже после поражения Фарнака в войне с оспаривавшими это Пергамом и Вифинией, союзниками Рима (183–179 гг.). С другой стороны и Фарнак, особенно после Апамейского мира 179 г., проводил проримскую и филэллинскую политику, покровительствуя греческим полисам Причерноморья и Эгеиды. Эту политику продолжали и его преемники Митридат IV Филопатор Филадельф (159–150 гг. до н. э.), получивший титул друга и союзника Рима, и Митридат V Евергет (150–121 гг. до н. э.), посылавший даже несколько кораблей и воинов на помощь Риму в войне с Карфагеном[107]. Следствием была резкая интенсификация торговых связей городов Северного и Южного Причерноморья, а также активизации связей Амиса и Синопа с Делосом, Афинами и Восточным Средиземноморьем в целом. Происходил подъем экономики понтийских городов и укрепление их полисного строя под властью Митридатов[108]. Под эгидой Рима осуществлялась экспансия Понта на Запад и приобретение Митридатом V в 133–129 гг. дон. э. Великой Фригии и части Пафлагонии. Затем, однако, понтийский царь ввел войска и в Каппадокию, установив там свое влияние[109]. Реакцией Рима был пересмотр в 123 г. договора о передаче Фригии Понту и отторжение области в 119/16 г. после неожиданного убийства царя ок. 123 или 121 г. в результате заговора его придворных, среди которых были "друзья" Рима[110].
Сыну и наследнику Митридата Евергета Митридату VI Евпатору (121–63 гг. до н. э.) в год убийства отца было около 11 лет. Его мать Лаодика узурпировала престол, и вернуть его Евпатору удалось лишь через 7 лет, которые он, видимо, провел в изгнании. Открытая борьба с Римом была еще не по силам молодому монарху ослабленного государства. Он продолжил политику предков, в основе которой лежал традиционный союз с Римом и поддержка греческих городов. При этом он опирался в основном на выходцев не из Синопа, но из Амиса, оказавших ему решающую поддержку. Два фактора способствовали внешнеполитическим успехам Митридата VI: возросший натиск варварских племен, прежде всего — скифов и сарматов, на города Северного и Северо-Западного Причерноморья и усилившаяся тенденция полисов к экономическому и политическому объединению. Покровительствуя эллинам и защищая их от варваров, Митридат способствовал расширению своего государства. Не посягая на владения Рима и его союзников в Малой Азии, Митридат VI приступил к созданию могущественной Причерноморской державы. В 113–111 гг. полководец Митридата Диофант, пришедший на помощь Херсонесу, по просьбе этого города, практически разгромил и подчинил Понту Скифское царство. Во власти Митридата оказались и греческие полисы — Ольвия и Херсонес. Боспорский царь Перисад V добровольно отказался от власти в пользу Митридата. Оказав помощь городам Боспора, прежде всего — Нимфею, в борьбе с сарматами, Митридат окончательно присоединил эти области к 90/89 гг. Чтобы обезопасить себя от скифов на будущее и превратить их в союзников, Митридат вернул скифским царям их родовые владения и заключил с ними союзные договоры, которым стороны не изменяли и в годы войны с Римом[111]. Северопричерноморские владения, с центром в Пантикапее, обеспечивали Митридату значительные продовольственные, людские и иные стратегические ресурсы. На рубеже II и I вв. до н. э. Митридат осуществлял протекторат также над городами Западного Причерноморья, от Истрии до Месемврии, и Восточной Фракией. Тогда же были присоединены Колхида, уже давно входившая в орбиту торговых интересов полисов Южного Причерноморья, и Малая Армения. В 108–103 гг. до н. э. Пафлагония была разделена между монархами Понта и Вифинии, причем Митридату досталась ее большая восточная часть. По свидетельству Страбона, Митридат владел всем побережьем от Колхиды до Гераклеи, вследствие чего и после его разгрома Гераклея была отнесена римлянами к Понту, а области западнее нее — к Вифинии[112].