Несмотря на то что почти все более-менее выдающиеся ученые Украины не были коммунистами, а некоторые не скрывали своей приверженности национально-освободительной идеологии, советской власти ничего не оставалось делать, кроме как позволить им составить костяк Академии. Во время кампании украинизации в середине 1920-х украинские коммунисты через наркомат просвещения активно старались привлечь в Украину многих ведущих ученых из-за рубежа, покинувших родину во время гражданской войны. В результате в 1924 г. в Украину вернулся патриарх украинской науки (и политический оппонент большевиков) Михайло Грушевский, избранный в Киеве действительным членом Академии, где он немедленно развернул широкие и систематические исследования в области украинской истории. Примеру Грушевского последовали многие ученые, жившие в странах Европы или в Западной Украине. Итак, хотя престиж Академии быстро возрастал, она оставалась пока в глазах власть предержащих бастионом «буржуазно-националистических» тенденций.
Первым президентом Академии стал именитый ученый Володимир Вернадский. Впрочем, своим быстрым подъемом Академия была обязана прежде всего неутомимой деятельности ее многолетнего вице-президента Сергия Ефремова и ученого секретаря Агатангела Крымского. К 1924 г. Академия насчитывала 37 действительных членов и около 400 сотрудников. Количество ее публикаций увеличилось с 32 в 1923 г. до 136 в 1929. Из трех отделений Академии — историко-филологического, физико-математического и социально-экономического — ведущую роль играло первое, развивавшееся наиболее динамично и возглавленное Грушевским. Оно состояло из десятков кафедр, комиссий и комитетов, охватывавших систематическим изучением все стороны украинской истории, языка и литературы. Отделение издавало журнал «Україна» — единственный в своем роде печатный орган в области украинских исследований, члены отделения публиковали серии статей и сотни монографий. Кроме Грушевского, заметными фигурами здесь были историки Дмитро Багалий, Михайло Слабченко, Олександр Оглоблин, Осип Гермайзе, литературоведы Сергий Ефремов и Владимир Перетц, этнограф Андрий Лобода, искусствовед Олексий Новицкий, востоковед Агатангел Крымский.
В социально-экономическом отделении важную работу по истории права в Украине издал Микола Василенко, а Константин Воблый первым начал разработки в области экономической географии Украины. Хотя физико-математическое отделение Академии первоначально не играло той роли, которая ей досталась позднее, в нем тоже работали выдающиеся ученые, многие из которых имели международную известность. Среди них были математик Дмитрий Граве, физик Николай Крылов, химики Лев Писаржевский и Володимир Кистякивский.
Академия в Киеве была хотя и главным, но не единственным научным центром в Украине. Двое членов Академии основали исследовательские центры в Харькове (историк Багалий) и Одессе (его коллега Слабченко). Небольшие исследовательские учреждения создавались также в других городах, таких как Полтава, Чернигов и Днепропетровск.
Стремясь уравновесить влияние немарксистских ученых в области гуманитарных и общественных наук, советское правительство основало в 1929 г. в Харькове Институт марксизма. Задачами института были подготовка преподавателей в области истории, экономики и философии, которые преподавали бы свой предмет в духе марксистской доктрины, организация исследований истории партии и революции, идеологическое обслуживание режима. Лидером здесь был галичанин Матвий Яворский, пытавшийся интерпретировать украинскую историю в марксистском духе и создавший украинскую марксистскую историческую школу.
Православная церковь служила одной из главных опор царского режима в Украине. Когда в 1686 г. Киевская митрополия перешла под власть московского патриарха и ей пришлось перенять московские церковные каноны, церковь в Украине стала проповедовать верность царю и империи, превратившись к тому же в орудие русификации. И хотя к концу XIX в. начался процесс роста национального самосознания среди низшего духовенства и особенно семинаристов, отношение украинской интеллигенции к церкви оставалось довольно прохладным, поскольку последняя считалась бастионом социального консерватизма и антиукраинских настроений.