С началом войны с Германией А.И. Кириченко, получив в июле 1941 года военное звание бригадного комиссара, назначается членом Военного совета Юго-Западного фронта и оказывается рядом с Н.С. Хрущевым. В этом качестве он участвует во всех тяжелых операциях оборонного периода, помогает проводить эвакуацию промышленных предприятий и железных дорог Украины.
В июле 1942 года, когда после поражения советских войск под Харьковом Юго-Западный фронт превращается в Сталинградский, а А.И. Кириченко назначается членом Военного совета этого фронта. Затем он был членом Военного совета Донского фронта. Однако в сложных условиях Сталинградской битвы грубый стиль работы Кириченко, его стремление вмешиваться во все оперативные вопросы при крайне низком уровне военной подготовки, приводят к конфликту с начальником штаба Донского фронта генералом М.С. Малининым и с командующим фронтом генерал-лейтенантом К.К. Рокоссовским. Чтобы решить конфликт, Кириченко переводится членом Военного совета фронта по тылу на Сталинградский фронт (командующий А.И. Еременко), где Военным советом руководил Н.С. Хрущев. Затем вместе с Хрущевым он находится и на Южном фронте, получает в декабре 1942 года звание генерал-майора.
Пока на фронте работали Н.С. Хрущев и генерал А.И. Еременко, Кириченко вел себя очень тихо. Но в феврале 1943 года Еременко уехал лечиться после ранения, а в марте Хрущев стал членом Военного совета Воронежского фронта. Командующим войсками Южного фронта был назначен волевой и решительный генерал Р.Я. Малиновский, и с ним Кириченко не сработался. Точно так же он не смог сработаться с генералом Ф.И. Толбухиным, который возглавил Южный фронт весной 1943 года.
С началом освобождения Украины и восстановления управленческого аппарата республики в феврале 1944 года А.И. Кириченко был утвержден секретарем ЦК КП(б) У по кадрам. С июля 1945 года он работал на должности первого секретаря Одесского обкома КП(б) У, а с сентября 1946 года одновременно возглавлял и городской партийный комитет Одессы. Там он близко познакомился с Маршалом Советского Союза Г.К. Жуковым, который в то время являлся командующим Одесским военным округом.
В декабре 1949 года Кириченко избирается вторым секретарем и членом Президиума ЦК КП(б) У. На ХIХ съезде ВКП(б) в 1952 году он вошел в состав членов Центрального комитета партии.
В июне 1953 года, после отставки Л.Г. Мельникова, А.И. Кириченко стал первым секретарем ЦК Компартии Украины. Безусловно, этому способствовал и Н.С. Хрущев. В последующие годы он также планомерно укреплял позиции первого секретаря ЦК КП Украины в масштабе всего Советского Союза. Благодаря Н.С. Хрущеву в 1954 году на первой сессии Верховного Совета СССР IV созыва А.И. Кириченко был утвержден членом Президиума Верховного Совета СССР, а на июльском (1955 г.) пленуме ЦК КПСС вошел в состав полноправных членов Президиума ЦК КПСС.
А.И. Кириченко верно служил своему покровителю. Так, он решительно поддержал Хрущева в ожесточенной борьбе с «антипартийной группой» Маленкова, Молотова, Кагановича. В декабре 1957 года пленум ЦК КПСС избирает его секретарем ЦК КПСС.
Хрущев видел в Кириченко своего главного соратника. В начале января 1958 года он фактически назначил Алексея Илларионовича вторым секретарем ЦК КПСС, возложив на него обязанности председательствующего на заседаниях Секретариата ЦК КПСС. Кроме того, ему было поручено общее курирование промышленности страны и отделов партийных органов по союзным республикам, проводивших работу по подбору и расстановке кадров в среднем эшелоне партийно-государственного аппарата, а также контролировавших деятельность региональных партийных комитетов. Хрущев часто поручал Кириченко и предварительное рассмотрение вопросов, выносившихся на Президиум ЦК КПСС министерствами обороны и среднего машиностроения.
Однако в последующем Хрущев начал менять свое мнение в отношении Кириченко. Наибольшее раздражение Никиты Сергеевича вызывали попытки Алексея Илларионовича монополизировать решение кадровых вопросов. Давала себя знать и несдержанность последнего. Так, зимой 1959 года во время охоты в Завидово Хрущев и Кириченко, стоявшие на смежных номерах, практически одновременно произвели выстрел в кабана, после чего между ними не на шутку разгорелся спор за лавры меткого стрелка.
В ноябре 1959 года Н.С. Хрущев отстранил А.И. Кириченко от исполнения обязанностей второго секретаря ЦК КПСС. Он был назначен на должность первого секретаря Ростовского обкома КПСС. На майском пленуме ЦК КПСС 4 мая 1960 года А.И. Кириченко был выведен из состава членов Президиума ЦК КПСС и освобожден от обязанностей секретаря ЦК КПСС. В июне 1960 года на пленуме Ростовского обкома КПСС А.И. Кириченко был снят с должности первого секретаря Ростовского обкома партии.
