Воспользовавшись передышкой, 31 августа 1559 года магистр Ливонского ордена Готхард Кетлер и король Польши Сигизмунд II Август заключили Виленский договор о вступлении Ливонии под протекторат Великого княжества Литовского. Одновременно Эзельский епископ продал свои владения Дании, а жители Ревеля перешли под власть Швеции. Поэтому вместо слабой Ливонии Иван внезапно оказался втянутым в войну на западе с тремя сильными державами.
Ход Ливонской войны коренным образом изменился, и победы стали перемежаться с поражениями. «Избранная рада» распалась окончательно. Протопоп Сильвестр из-за несогласия с политикой царя покинул двор и постригся в монахи, а вскоре умер и Алексей Адашев. Иван подозревал, что его отравили, и приказал провести специальное расследование. С Андреем Курбским царь поссорился потому, что тот был идеологом боярства. Не доверяя аристократии, Иван Грозный все более опирался на дьяков – чиновников незнатного происхождения, а Курбский решительным образом протестовал против такого ущемления привилегий знати. Он писал царю, что «писарям русский князь великий зело верит, а избирает их ни от шляхетского роду, ни от благородна, но паче от поповичей или простого всенародства, а то ненавидячи творит вельмож своих». После поражения войск, возглавляемых Курбским, тот, опасаясь ответственности, изменил Ивану и перешел на сторону польского короля.
Разногласия между царем и аристократией становились все более острыми. Еще в 1555 году было принято Уложение о службе, согласно которому вотчинники, то есть собственники земли, теперь были обязаны оснащать и приводить воинов в зависимости от размера земельных владений наравне с помещиками. А указ от 15 апреля 1562 года об ограничении вотчинных прав князей еще больше, чем прежде, уравнивал их с поместным дворянством. Недовольство знати порождало заговоры против Ивана. Для борьбы с боярской оппозицией царь в 1565 году ввел в России Опричнину, своеобразное внутреннее войско. Он разделил страну на две части: на «Государеву светлость Опричнину» и на земство. В Опричнину вошли, в основном, северо-восточные русские земли, где было мало бояр-вотчинников.
Первыми жертвами Опричнины стали виднейшие бояре. С помощью опричников, освобожденных от судебной ответственности, Иван насильственно конфисковывал боярские и княжеские вотчины. Вывод крупных землевладельцев с их частных земель сопровождался дроблением этих владений и передачи земли в условное пользование мелкому служивому люду. Тем самым старая знать лишалась своей прежней силы, и укреплялся новый социальный слой служивых людей. Взамен конфискованных земель, царь предоставлял боярам и князьям поместья в других областях России подальше от столицы, в основном в Поволжье.
В декабре 1569 года, заподозрив новгородскую знать в намерении перейти в подчинение к польскому королю, Иван в сопровождении большого опричного войска выступил в поход против Новгорода. Это была самая кровавая полоса в его правлении. Опричники устроили массовые убийства и грабежи в Твери, Клину, Торжке и в других встречных городах.
Пользуясь тем, что русские войска были заняты войной на западе, крымские ханы получили свободу рук. С каждым годом их набеги становились все более опустошительными. Из 23 лет Ливонской войны только три года обошлись их мелкими набегами без значительных вторжений. В 1570 году крымчаки подвергли страшному опустошению район Рязани. На следующий год Девлет Герей предпринял поход на Москву. Он обманул русскую разведку и перешел Оку со 120-тысячной армией не у Серпухова, где его поджидали царский войска, а под Кромами. Крымчаки сожгли всю Москву за исключением Кремля и Китай-города, защищенных каменными стенами. Сколько тогда погибло народу, точно определить невозможно. Но, несомненно, их было несколько сотен тысяч, поскольку в Москву сбежалось много людей из других мест, чтобы найти в ней защиту. Известно только, что в рабство было уведено до 150 тысяч пленников. Москва обезлюдила в такой степени, что царю пришлось переселять в нее купцов и ремесленников из других городов, чтобы заполнить совсем опустевший город.
Ошеломленный этим разгромом, Иван предложил уступить хану Астрахань, но тот не удовлетворился этим требованием и потребовал вдобавок Казань и уплаты большой контрибуции. А затем заявил о своем намерении захватить все русское государство. В 1572 году хан предпринял новый поход, но он закончился уничтожением крымско-турецкого войска. Это поражение, как и неудачный поход турецкой армии под Астрахань в 1569 году положил предел турецко-татарской экспансии.
