По возвращении в Борго (1442) Пьеро в возрасте тридцати шести лет был избран в городской совет. Три года спустя он получил свой первый зафиксированный заказ: написать Мадонну делла Мизерикордия для церкви Сан-Франческо. Она до сих пор хранится в Палаццо Комунале: странное собрание мрачных святых, полукитайская Дева, окутывающая восемь молящихся фигур одеянием своего милосердия, чопорный архангел Гавриил, очень официально объявляющий Марии о ее материнстве, почти крестьянский Христос в мрачно реалистичном Распятии, яркие формы Mater Dolorosa и апостола Иоанна. Это полупримитивная живопись, но сильная: никаких милых чувств, никаких нежных украшений, никакой идеализированной утонченности трагической истории; только тела, испачканные и измученные жизненной борьбой, но возвышающиеся до благородства в тишине своих страданий, своих молитв и своего прощения.
Теперь его слава распространилась по всей Италии, и Пьеро стал востребован. В Ферраре (1449?) он написал фрески в герцогском дворце. Рогир ван дер Вейден был тогда придворным художником; вероятно, Пьеро научился у него новой технике живописи пигментами, замешанными на масле. В Римини (1451) он изобразил Сигизмондо Малатесту — тирана, убийцу и мецената — в позе благочестивой молитвы, искупаемой присутствием двух великолепных собак. В Ареццо, в промежутках между 1452 и 1464 годами, Пьеро написал для церкви Сан-Франческо серию фресок, которые знаменуют зенит его искусства. В основном они рассказывают историю Истинного Креста, кульминацией которой является его взятие Хосру II, восстановление и возвращение в Иерусалим императором Ираклием; но в них нашлось место и для таких эпизодов, как смерть Адама, визит царицы Савской к Соломону и победа Константина над Максенцием на Мильвийском мосту. Истощенная фигура умирающего Адама, изможденное лицо и поникшая грудь Евы, мощные тела их сыновей и почти столь же мужественных дочерей, плавное величие свиты царицы Савской, глубокое и разочарованное лицо Соломона, поразительное падение света в «Сне Константина», захватывающая суматоха людей и лошадей в «Победе Ираклия» — это одни из самых впечатляющих фресок эпохи Возрождения.
Вероятно, в перерывах между этими масштабными работами Пьеро написал алтарный образ в Перудже и несколько фресок в Ватикане, которые позже были забелены, чтобы освободить место для покоряющей кисти Рафаэля. В Урбино в 1469 году он создал свою самую знаменитую картину — впечатляющий профиль герцога Федериго да Монтефельтро. Нос Федериго был сломан, а правая щека покрыта шрамами во время турнира. Пьеро показал левую сторону, целую и невредимую, но покрытую родинками, и изобразил кривой нос с бесстрашным реализмом; он сделал твердые губы, полузакрытые глаза и трезвое лицо, показывающее администратора, стоика, человека, постигшего мелкость богатства и власти; однако в этих чертах мы упускаем утонченность вкуса, которым Федериго руководствовался при организации музыки при дворе и сборе своей знаменитой библиотеки классических и иллюминированных манускриптов. В паре с этим портретом в диптихе Уффици изображен профиль жены Федериго, Баттисты Сфорца — лицо почти голландское, бледное до бледности — на фоне полей, холмов, неба и крепостных стен. На лицевой стороне портретов Пьеро изобразил два «триумфа»: на одной колеснице — Федериго, на другой — Баттиста в торжественной позе; оба изящно абсурдны.
Около 1480 года Пьеро, которому уже исполнилось шестьдесят четыре года, начал страдать от проблем с глазами. Вазари считал, что он ослеп, но, по-видимому, он все еще мог хорошо рисовать. В те годы он написал руководство по перспективе и трактат De quinque corporibus regolaribus, в котором проанализировал геометрические отношения и пропорции, связанные с живописью. Его ученик Лука Пачоли использовал идеи Пьеро в своей книге De divina proportione; и, возможно, через это посредничество математические идеи Пьеро повлияли на исследования Леонардо в области геометрии искусства.
Мир забыл о книгах Пьеро и заново открыл для себя его картины. Когда мы помещаем его во времени и отмечаем, что его работа была завершена, когда Леонардо только начал, мы должны поставить его в один ряд с ведущими итальянскими художниками пятнадцатого века. Его фигуры кажутся грубыми, их лица — грубыми; многие кажутся отлитыми по фламандскому образцу. Их облагораживает спокойное достоинство, серьезная мина и величественная осанка, сдержанная и в то же время драматическая сила их действий. Их преображает гармоничное течение замысла и, прежде всего, бескомпромиссная верность, с которой рука Пьеро, презрев идеализацию и сентиментальность, изобразила то, что видел его глаз и задумывал его разум.
