Став касиком, Кондорканки решил отстаивать права вверенного его заботам населения в рамках закона и в поисках правосудия дошел до столицы вице-королевства – города Лимы, где ему было приказано возвращаться домой и ждать ответа. Многолетняя практика хождения по инстанциям показала Хосе Габриэлю всю бесперспективность легальной борьбы за права индейцев. Во время поездок в Лиму он узнал о революционных событиях, происходящих в Европе и Северной Америке. Все это приводит Кондорканки к мысли, что надо браться за оружие.
К вооруженному выступлению шла тщательная подготовка. Были установлены связи с индейскими лидерами в Боливии и Южном Перу, получены заверения о поддержке со стороны оппозиционно настроенных креольских деятелей, составлены воззвания и определены методы борьбы.
Восстание началось в субботу 4 ноября 1780 года. В этот день Кондорканки, начавший носить династическое имя Тупак Амару II, и его сторонники арестовали ничего не подозревавшего коррехидора (исправника) испанца Антонио де Арриагу и тайно доставили его в Тунгасуку в дом индейского вождя. Хосе Габриэль действовал смело и быстро. Он вынудил коррехидора подписать несколько указов. Один из них, адресованный казначею города Тинта, требовал незамедлительно доставить в Тунгасуку всю имевшуюся в наличии казну, 75 мушкетов, а также мулов. Казначей, ничего не зная о происшедшем, выполнил все в точности. Кроме того, коррехидор повелевал жителям окрестных селений срочно прибыть в Тунгасуку. Утром 10 ноября 1780 года на главной площади Тунгасуки был установлен эшафот, вокруг которого двумя рядами выстроились люди, вооруженные пращами, дубинками и мушкетами. Вышел глашатай и прочитал на испанском и языке кечуа королевский указ, согласно которому Арриага за свои многочисленные преступления, злоупотребления и насилия над индейцами объявлялся врагом королевства и приговаривался к смертной казни через повешение. В следующем указе, подписанном также якобы испанским монархом, объявлялось об упразднении миты – одной из каторжных повинностей индейцев. Через несколько минут негр, бывший раб Арриаги, привел приговор в исполнение.
Заметим, что Кондорканки ранее отправил испанскому королю Карлу III предложение об управлении Перу, надеясь прийти к соглашению без насилия и на взаимовыгодных условиях. Он писал: «Имею представить Вашему Величеству мое назначение и обязуюсь платить столько же, сколько должна платить эта шайка воров в королевстве, и пусть Ваша Милость будет уверена, что я буду соблюдать мир и спокойствие, Богу будет отдаваться должное поклонение и не будет многочисленных божков – коррехидоров и министров, которые, прикрываясь Вашим именем, наносят большой вред несчастным. Вот чего я добиваюсь, и это мой долг, как последнего потомка последнего правителя Перу и его наследников».
Последующие воззвания и распоряжения Кондорканки подписывал так: «Дон Хосе Габриэль Тупак Амару, индеец королевской крови инков и главного рода, Инка». Его многочисленные манифесты и обращения, размножавшиеся специальным штатом секретарей и писарей и доходившие до самых глухих уголков сьерры, имели цель сделать максимально понятным для всех слоев населения страны задачи начатого им движения.
К 19 ноября 1780 года повстанцы Тупака Амару II овладели родной провинцией предводителя, заняли ряд городов, взяли королевскую казну и склады. В районах, охваченных восстанием, от имени короля отменялись наиболее жесткие порядки и непомерные налоги, проводились казни королевских чиновников. А в селении Сангарара повстанцы полностью разгромили полуторатысячный карательный отряд, высланный из Куско. Эта победа вдохновила восставших, а известие о первой победе привело на сторону повстанцев еще 8 провинций.
Испанская знать и королевские чиновники стали в панике покидать города, оставляя не только имущество, но и документацию. Тупак Амару II, занимая города и селения, уничтожал все, особенно налоговые, документы и вместо бежавшей королевской назначал индейскую администрацию.
Восстание ширилось, армия Тупака Амару достигла 90 тысяч человек, на его сторону переходило все большее число округов. Цитадель колониальной Сьерры Куско готовилась к обороне. Колониальные власти боялись, что вице-королевство Перу может прекратить свое существование.
В конце декабря Тупак Амару осадил Куско. Он обратился к властям с предложением сдать город без боя, вероятно, не желая подвергать разрушению древнюю столицу инков. Однако испанцы сумели к тому времени организовать оборону, и штурм не удался. После двух недель боев повстанцы, численность которых более чем в три раза превышала количество осажденных, неожиданно сняли осаду и ушли в провинцию Тинта. Очевидно, Тупак Амару полагал вновь вернуться к осаде Куско, использовав временное отступление как передышку для накопления сил.