Первым делом он позаботился о детях. Франческо получил герцогство Гандийское, Цезарь — Валентинуа, о Джованни, вследствие его малолетства, пока не думали. Новый папа проявил особую заботу о дочери-любовнице. Быстро покончив при помощи знаменитого «яда Борджа» с доном Эстебаном, который явно не подходил на роль мужа дочери Александра VI, Родриго выдал Лукрецию замуж за Джованни Сфорца, владетеля Пезаро, внука Александра Сфорца, брата миланского герцога Франческо Великого.
Присутствующие на свадьбе Франческо и Цезарь полагали, что Лукреция сама захотела выйти замуж. Цезарь напомнил сестре, что убьёт каждого, кто захочет обладать ею. Двухлетняя разлука не охладила его страсти. Питала ли Лукреция ко второму мужу нежные чувства или просто захотела избавиться от него, но она в таких мрачных красках описала мужу готовящееся на него покушение, что Джованни Сфорца счёл за благо бежать и больше никогда не возвращаться в семью, где отравления и убийства были обыденным явлением.
Оставшись «соломенной вдовой», 15-летняя Лукреция, получая огромные средства от отца, жила совершенно свободно в собственном дворце, на улице дель-Пеллегрино. Всё самое дорогое, роскошное было собрано там, каждая безделушка являлась шедевром. Она наверняка разорила бы отца, если бы тот не имел сокровищ, добываемых конфискацией имущества при помощи яда или кинжала.
Однажды вечером Цезарь, возобновивший близкие отношения с сестрой, направился в её покои и был неприятно поражён, застав там Франческо. Оказалось, Лукреция ждала любовника, и братья отказались покидать комнату сестры, пока не узнают, кто их таинственный соперник. И тут на пороге появился их отец…
Лукреция отдавала предпочтение старшему брату, на которого заглядывались все женщины. Для удовлетворения своей похоти в июне 1497 года Лукреция объявила о своём желании отправиться в монастырь Св. Сикста, чтобы постом и воздержанием искупить свои грехи. Однако Цезарь, снедаемый ревностью, велел установить за старшим братом слежку, и вскоре ему донесли, что Франческо ежедневно тайно посещает монастырь. Цезарь жестоко отомстил брату. Он убил его и бросил труп в Тибр, а сам уехал в Неаполь.
Убийство как громом поразило семью Борджа, никто не сомневался, кто был убийцей. Александр VI пролил искренние слёзы над трупом герцога Гандийского, смерть которого разрушила многие папские планы. Трое суток он провёл в уединении, отказываясь от пищи и никого не принимая. Лукреция покинула монастырь и поспешила утешить отца. На четвёртые сутки отец разрешил вернуться Цезарю в Рим и не только простил его, но и передал ему все права и имущество герцога Гандийского. Это странное трио в течение одиннадцати лет господствовало на папском троне. Только Роза Ваноцци не простила убийцу своего первенца.
Необходимость породниться в политических целях с арагонской династией, царствовавшей в Неаполе, заставила папу обратить внимание на семнадцатилетнего Альфонса, герцога Бишельи, побочного сына короля Альфонса II, арагонского. И Александр VI добился своего: герцог Бишельи безумно влюбился в распутную женщину. В сентябре отец развёл Лукрецию со сбежавшим Джованни Сфорца под предлогом неспособности того выполнять супружеские обязанности, и повенчал её с юным Альфонсом, который недолго наслаждался супружеским счастьем, так как правитель отправил его с важном миссией в Неаполь, где продержал два года. По брачному договору Лукреция стала правительницей Сполетто и получала в пожизненное владение город Сермонетто со всеми угодьями.
Владея состоянием, которому могла бы позавидовать любая принцесса, Лукреция поселилась в Ватикане, в великолепных апартаментах, окружённая роскошью. Днём она развлекалась охотой, боем быков и соревнованиями по бегу среди женщин, ночью давала балы, маскарады и пиры в присутствии «его святейшества» папы. Чтобы поддержать эту неслыханную роскошь, требовалось много золота. Семейка нашла выход: приглашённые на вечера знатные вельможи, выпив кубок вина, преподнесённый прекрасной Лукрецией, умирали, не успев даже встать из-за пиршественного стола, или же Цезарь убивал жертву кинжалом. Имущество вельмож конфисковывалось Александром VI.
11 ноября 1499 года папа распорядился привести во двор Ватикана двух кобыл, а затем пустить к ним четырёх жеребцов. Вместе с Лукрецией он с неподдельным восторгом следил за совокуплением животных.
В это время Лукреция приобрела неограниченное влияние на Александра VI. Она давала аудиенции кардиналам, принимала участие во всех политических и церковных делах, вскрывала отцовскую переписку, подписывала приказы, наказывала и награждала.
