Для исследования бассейна Миссури и отыскания лучшего водного пути к Тихому океану Джефферсон приказал организовать экспедицию, начальником которой назначил своего секретаря офицера Мериветера Льюиса. Помощником себе Льюис выбрал товарища по военной службе Уильяма Кларка. Кроме географических заданий, им поручалось собрать этнографические сведения о западных индейских племенах. Джефферсон предоставил Льюису полную свободу в выборе маршрута, так как не исключались вооруженные столкновения с индейцами, подстрекаемыми английскими агентами.
Им также было дано задание тщательно изучать географию и геологию пройденных областей, их экономические возможности и население, а также собрать сведения относительно областей, лежащих в стороне от их маршрута. Они должны были выяснить, является ли устье Колумбии таким же удобным центром для пушной торговли, как залив Нутка, и нельзя ли доставлять скупленные меха через Северную Америку, вместо того чтобы возить их вокруг всей Южной. Это была первая правительственная американская исследовательская экспедиция, широко поставленная, превосходно обеспеченная всеми необходимыми средствами.
Судя по записям в дневнике одного из участников, исследователи думали, что их ожидают величайшие опасности, и что им придется сражаться с дикарями гигантского роста, ненавидевшими белых.
Экспедиция из сорока человек выступила из Вашингтона летом 1803 года, перевалила Аппалачи, спустилась в сентябре вниз по Огайо от Питтсбурга до устья реки и поднялась по Миссисипи до устья Миссури, где и остановилась на зимовку.
В первые же дни американцам повезло они повстречали старого француза с несколькими индейцами племени сиу. Это был канадский охотник; он говорил на языках большинства племен, живших по берегам Миссури, и согласился сопровождать экспедицию в качестве переводчика.
В середине мая 1804 года началось плавание вверх по Миссури на шлюпке и двух больших челнах. В своих поденных записях Льюис и Кларк отмечали обилие дичи по берегам (включая бобров, мясистые хвосты которых считались деликатесом), а также крупные стада оленей и бизонов.
Им попадались многочисленные группы индейцев - осейджей и сиу, или махасов, которые все, по-видимому, находились на грани полного вырождения.
Индейцы из племени рикари или ри сначала произвели на путешественников впечатление самых честных, приветливых и трудолюбивых из всех индейцев, виденных ими. Несколько случаев воровства вскоре заставили их изменить свое мнение о характере рикари. Индейцы этого племени занимались не только охотой, но и выращивали злаки, горох и табак.
В начале декабря, преодолев более 2500 километров, экспедиция остановилась на вторую зимовку, основав форт. С манданами, местными индейцами, по инструкции Джефферсона, американцы обращались хорошо и установили дружественные отношения. Индейцы помогали Льюису и Кларку, сообщали об условиях судоходства по рекам системы Миссури и о своих торговых путях.
В отчете Кларка приводятся некоторые подробности о племени манданов. Главным свойством божества манданы считают способность исцелять. Вследствие этого они признают два божества: одно они называют Великим Целителем, другого - Духом. Не менее примечательна легенда об их происхождении. Сначала они будто бы жили в большом подземном селении, у берега озера. Но корни одной виноградной лозы проникли так глубоко, что дошли до манданов. Тогда некоторые из них поднялись по этой лозе и очутились на поверхности земли. Они вернулись домой с такими пылкими рассказами о богатых охотничьих угодьях, об обилии на земле дичи и плодов, что прельщенный народ тут же решил добраться до благословенных краев. Уже половина племени вышла на поверхность земли, когда лоза согнулась под тяжестью одной толстой женщины и обломилась, так что остальные уже не могли выбраться наверх. Манданы верили, что после смерти вернутся на свою подземную родину. Правда, попадут туда только те, чья совесть будет чиста. Остальные будут брошены в огромное озеро.
К весне 1805 года американцы построили шесть новых небольших челнов, так как большие речные суда могли оказаться непригодными для плавания в верховьях Миссури. Нагрузив один из челнов мехами, Кларк отправил часть людей в Сент-Луис, и теперь в экспедиции осталось всего тридцать человек, полных решимости достичь своей цели.