В 1870–1882 годах И. Мечников состоял профессором кафедры зоологии и сравнительной анатомии Новороссийского университета. Несмотря на талантливое преподавание, прекрасную постановку занятий со студентами и опубликование ряда крупных исследований, Мечников вынужден был оставить университет из-за столкновений с реакционными деятелями высшего образования в Одессе. Илья Ильич начал сотрудничать с Херсонским и Одесским земскими управлениями, активно участвовал в разработке мер борьбы с вредителями сельхозкультур и одновременно возглавлял первую русскую пастеровскую бактериологическую станцию, созданную для борьбы с бешенством и другими инфекционными болезнями человека и животных. Но реакционная верхушка и черносотенная печать всячески тормозили работу Мечникова. Именно это обусловило его отказ от руководства станцией и принятие приглашения Луи Пастера возглавить лабораторию в создаваемом им в Париже институте. Вся дальнейшая деятельность И. Мечникова связана с Пастеровским институтом, где он создал школу русских и иностранных микробиологов, паразитологов и иммунологов. Вместе с тем Илья Ильич никогда не порывал с родиной, оставался русским подданным и неоднократно (1894, 1897, 1902, 1909 и 1911 годы) приезжал в Россию. В его парижской лаборатории постоянно или временно (в качестве стажеров) работали многие русские врачи, ставшие его учениками и последователями. Но когда в 1913 году обсуждался вопрос о приглашении И. Мечникова на пост директора Института экспериментальной медицины в Петербурге, он категорически отказался, мотивируя свое несогласие реакционной политикой в области просвещения, которую проводило царское правительство.
В 1882 году Илья Ильич некоторое время работал в Мессине, в Италии. «В Мессине, — вспоминал он позже, — произошел перелом в моей научной жизни. До этого зоолог, я сразу сделался патологом». Открытие, круто изменившее ход его жизни, было связано с наблюдениями за личинками морской звезды. Изучая эти прозрачные организмы, Мечников заметил, как подвижные клетки окружают и поглощают чужеродные тела подобно тому, как это происходит при воспалительной реакции у людей. Если чужеродное тело было достаточно мало, блуждающие клетки (их он назвал фагоцитами от греческого «фагос» — «пожиратель») могли полностью поглотить пришельца. Свою гипотезу о защитной роли фагоцитов Мечников изложил в докладе на VII съезде русских естествоиспытателей и врачей, состоявшемся в 1883 году в Одессе.
И. Мечников был не первым ученым, наблюдавшим, что лейкоциты у животных пожирают вторгшиеся организмы, включая бактерии. В то же время считалось, что процесс поглощения служит главным образом для распространения чужеродного вещества по всему телу через кровеносную систему. Илья Ильич придерживался иного объяснения, так как смотрел на происходящее глазами эмбриолога. У личинок морских звезд подвижные фагоциты не только окружают и поглощают вторгшийся объект, но также ресорбируют и уничтожают другие ткани, в которых организм уже не нуждается. Лейкоциты человека и подвижные фагоциты морской звезды эмбриологически гомологичны, поскольку происходят из мезодермы. На этом основании Мечников сделал вывод, что лейкоциты, подобно фагоцитам, в действительности выполняют защитную или санитарную функцию. Далее он продемонстрировал деятельность фагоцитов у прозрачных водяных блох. «Согласно этой гипотезе, — писал впоследствии Илья Ильич, — болезнь должна рассматриваться как борьба между патогенными агентами — поступившими извне микробами — и фагоцитами собственно организма. Излечение будет означать победу фагоцитов, а воспалительная реакция будет признаком их действия, достаточного для предотвращения атаки микробов».
Результаты изучения роли фагоцитоза в иммунитете Мечников изложил в книге «Невосприимчивость в инфекционных болезнях» (1901). Теория фагоцитоза вызвала обширную полемику, и Мечникову пришлось защищать ее в течение долгого времени. Однако основные факты, положенные в основу этой теории, получили подтверждение и признание. После блестящих выступлений И. Мечникова на конгрессах в Будапеште (1894) и Париже (1900) фагоцитарная теория была признана окончательно.
