Ранней весной 331 г. македонская армия оставила долину Нила и пошла старой дорогой на север. Некоторое время Александр пробыл в Тире, занимаясь организацией финансового управления Малой Азией, Сирией и Финикией и другими административными вопросами. Затем армия свернула на северо-восток, направляясь к Евфрату через пустынные равнины Сирии. Авангард с инженерным обозом был послан вперед в город Тапсак, чтобы навести мосты через реку.
После неудачи мирных переговоров Дарий энергично готовился к продолжению войны. В Вавилон стягивались большие массы войск из центральных и восточных частей персидского государства, еще оставшихся под властью Дария. Это были собственно Персия, Армения, Мидия, Парфия, Ария, Гиркания, Бактрия, Согдиана и др. вплоть до западной Индии. Учитывая техническое превосходство македонян, персидское командование, поводимому, стремилось со своей стороны максимально использовать все завоевания восточной техники и даже провело кое-какие военные реформы. Так, рассказывают, что в персидской армии были введены более длинные копья. Из Индии выписали боевых слонов. Самое же главное, на что особенно рассчитывал Дарий, это были боевые колесницы, усаженные острыми серпами. Они должны были произвести страшные опустошения в сомкнутых рядах македонской фаланги. Для предстоящей битвы персидский «штаб» наметил широкую равнину на левом берегу Тигра, недалеко от развалин бывшей столицы Ассирии, Ниневии. Местность представляла большие удобства для свободного маневрирования персидской конницы и действия боевых колесниц.
Переправу через Евфрат около Тапсака сторожил Мазей, сатрап Сирии и Месопотамии, с несколькими тысячами всадников и греческих наемников. Поэтому македонские саперы, начав строить мосты, не могли довести их до конца. Однако, когда к реке подошли главные силы с Александром, Мазей отступил. Мосты были доведены до противоположного берега, и македонская армия благополучно переправилась через реку (июль — август 331 г.).
За Евфратом, далеко на восток и юг, лежали степи северной Месопотамии. Македонская армия двигалась вперед, не встречая никакого сопротивления. Очевидно, персы хотели заманить Александра как можно дальше и дать сражение там, где это было им выгодно.
К двадцатым числам сентября армия подошла к Тигру, второй великой реке Месопотамии. Переправа также прошла без особых затруднений, хотя Тигр отличается своим быстрым течением. Когда войско отдыхало после переправы, случилось лунное затмение, сильно испугавшее суеверных македонян. Однако жрецы истолковали это явление, как благоприятное знамение. Современная астрономия вычислила, что затмение произошло вечером 20 сентября 331 г. Вот почему мы имеем возможность более или менее точно установить последовательность событий этого периода.
Теперь Александр повернул на юго-восток вдоль течения Тигра. На четвертый день после переправы разведчики донесли, что показались неприятельские всадники. Александр приказал построиться в боевой порядок. Однако это была только крупная персидская разведка, так как всадников оказалось не больше 1000 человек. Александр с отрядом конницы бросился на них. Персы отступили, но некоторые попали в руки македонян и сообщили, что Дарий со всеми своими силами находится неподалеку.
По совету Пармениона, Александр отдал приказ расположиться укрепленным лагерем, а сам занялся изучением поля предстоящей битвы. Это была равнина, лежавшая около местечка Гавгамелы, к северо-западу от г. Арбел. В лагере македонская армия оставалась несколько дней, набираясь сил для предстоящего боя. Персидские войска стояли километрах в десяти к югу. Вечером 30 сентября Александр, оставив в лагере больных, двинулся на сближение с персами. Ночью, пока воины ужинали и отдыхали, он собрал военный совет из всех командиров частей. На нем возникли разногласия. Парменион, боясь количественного превосходства персов, советовал напасть на них ночью, чтобы использовать замешательство, которое неизбежно должно было возникнуть среди них при ночном нападении. Царь будто бы возразил, что стыдно красть победу и что Александр должен победить врага открыто и без всяких хитростей. Он произнес речь к собравшимся, указывая им на значение предстоящей битвы. Теперь они будут сражаться не из-за Сирии или Финикии, не из-за Египта. Теперь идет борьба за власть над всей Азией… Тем временем Дарий, страшась внезапного нападения, всю ночь держал войско в строю и страшно утомил его.