Именно в это невеселое время по просьбе испанских кардиналов Пий III разрешил Чезаре вернуться в Рим. 3 октября Чезаре встречают кардиналы д’Амбуаз, д’Альбре, Сфорца и Сан-Северино. Его сопровождают только 500 пеших солдат и 150 лошадей. Всех остальных солдат он направил Людовику XII для участия в неаполитанской кампании. Изнуренный болезнью, он принимает венецианского посла Джустиниани, пришедшего навестить его во дворец Сан-Клементе. Несмотря на физическую слабость, он настроен как никогда оптимистично, разговаривает с чрезвычайной надменностью и уверяет, что скоро вернет себе все свои провинции и должности. И действительно, некоторое время спустя булла от 8 октября подтверждает его в должности викария Церкви и знаменосца. 12-го различные города Романьи снова присягают ему. 13-го Пий III направляет бреве во Флоренцию: он просит предоставить право свободного прохода де Валентинуа, который идет наказать тиранов, завладевших его территориями. Но 14 октября удача изменила Чезаре. В Риме под звуки трубы по приказу Гонзальве Кордуанского оглашен эдикт, запрещающий испанским капитанам воевать под знаменем Чезаре, предписывающий присоединиться к Гонзальве Кордуанскому и остановить Людовика XII, идущего на Неаполь. Подчиняясь этому призыву, многие солдаты Чезаре покидают его войско, среди них — некий Уго де Монкада, впоследствии ставший одним из лучших генералов Карла V. Испания заключила тайный договор с Алвьяно, Бальони и Орсини: схватить герцога или преследовать его, «пока он не умрет». Чезаре предупрежден и пытается ускользнуть из Рима 15 октября. Дезертировали две роты солдат, его сопровождают только 70 рейтар, когда у ворот Сада он наталкивается на Орсини. Его преследуют до самого Ватикана. Чтобы избежать окружения, Чезаре решает из предосторожности по крытому проходу пробраться в замок Сант-Анджело. С ним оба «римских инфанта» — Родриго и Джанни, а также его собственные внебрачные дети — Джироламо и Камилла. Орсини и Алвьяно разграбили его дворец. К счастью, Чезаре предусмотрительно вывез оттуда ценные предметы, и теперь кардинал д’Эсте должен был отвезти их в Феррару. Замок Сант-Анджело окружен, Чезаре зовет на помощь Микеллотто и Таддео делла Вольпе — командующего войсками, которые он направил французам. Оттеснив Орсини, Таддео смог пробиться через мост Сант-Анджело и присоединиться к своему повелителю. Казалось бы, еще не все потеряно.
Но в этот ключевой момент Чезаре лишается своей основной поддержки. Здоровье Пия III быстро ухудшается после неудачного хирургического вмешательства 27 сентября: хирург Людовико де Сан-Минато сделал два весьма болезненных разреза на левой ноге понтифика, не распознав истинной причины болезни — язвы большой берцовой кости. Оказалось невозможным предотвратить горячку, вызванную заражением. После соборования в ночь на 17 октября на следующий день старик угас, его понтификат продлился 27 дней.
Сразу же после смерти папы торг возобновляется. На этот раз Джулиано делла Ровере решительно настроен добиться своего. В течение некоторого времени Чезаре кажется, что он может ему помешать. 26 октября он принимает в замке Сант-Анджело Макиавелли, посланного Флоренцией следить за обстановкой в Риме во время проведения нового конклава. Чезаре заявляет ему, что, располагая голосами испанцев, он попытается организовать избрание Жоржа д’Амбуаза. Но это всего лишь бахвальство. Кардинал д’Амбуаз сам прекрасно понимает, что его кандидатура встретит сильное сопротивление итальянцев и испанцев. Он решает отдать свой голос за Джулиано делла Ровере — к нему французы могут отнестись благосклонно, учитывая его долгое пребывание во Франции во времена его изгнания при Александре VI. 29 октября Джулиано подписывает договор с Чезаре и испанскими кардиналами. В случае своего избрания он обещает утвердить Чезаре в его должности знаменосца Церкви и главного капитана, оказывать ему поддержку и подтвердить его право на владение провинциями, а Чезаре при этом обязуется поступить к нему в полное распоряжение. Макиавелли потрясен, что де Валентинуа обеспечил Джулиано голоса кардиналов своей партии, получив взамен лишь простые обещания. С этого момента избрание кардинала делла Ровере считается делом решенным.
