Эта новая политическая ситуация особенно тревожит мужа Лукреции Альфонса Арагонского, князя Бисельи, неаполитанца и друга Сфорца. Однако Александр пытается успокоить своего зятя. Вместе с Лукрецией он приглашает его на все церемонии в Ватикан. В январе он приглашает его и кардиналов Лопеса и Джанни Борджиа на охоту с гончими в окрестностях Остии: охотники вернутся в Ватикан только 1 февраля с богатой добычей — оленями и косулями. 9 февраля Лукреция вместе со своим мужем участвует в сельском празднике в виноградниках кардинала Лопеса. Чтобы развлечься, молодая женщина предлагает своим дамам побегать наперегонки по аллеям, но земля слишком скользкая. Герцогиня оступается. Падая, она увлекает за собой бежавшую позади девушку, и та падает в свою очередь на нее. Лукреция теряет сознание. Ее доставляют в ее дворец, где «в 9 часов вечера она потеряла ребенка, неизвестно — мальчика или девочку», — как сообщает посол Каттанео. И действительно, она была на третьем месяце беременности. К счастью, через два месяца она снова забеременела и о несчастном случае забыли.
Между тем Лукрецию очень обрадовала новость о браке Чезаре: она не забыла, что именно ему она обязана своим счастливым браком с Альфонсом де Бисельи. Но ее муж и его сестра Санчия не разделяют ее радости, потому что теперь Чезаре и его отец стали их врагами: вступая в брак, герцог де Валентинуа вынужден был пообещать, что он будет участвовать в завоевании Неаполя и Миланского герцогства. Санчия находит предлог, чтобы жестоко поругаться с папой, своим свекром: командующий папской гвардией напал на ее мужа Джофре на мосту Сант-Анджело и ранил его. Молодая женщина считает это происшествие проявлением враждебности папы по отношению к арагонцам. Таково же мнение ее брата Альфонса. После бегства кардинала Сфорца в июле Альфонс охвачен паникой. Даже любовь Лукреции не в состоянии его успокоить. Рано утром 2 августа 1499 года он бежит из Рима. Его преследуют сбиры папы, но ему удается укрыться в Дженаццано, вотчине Колонна — друзей короля Неаполитанского.
Оттуда он пишет письмо своей жене, приглашая приехать к нему. Но, будучи на шестом месяце беременности, Лукреция не склонна пускаться в подобные авантюры, а папа приказал хорошенько охранять дворец Санта-Мария-ин-Портику: узнав о бегстве Альфонса, он разразился бранью в адрес короля Фредерика и его семьи. Он мстит, приказав непокорной и дерзкой Санчии немедленно уехать в Неаполь, но так как она отказывается, он угрожает «вышвырнуть ее вон». Наконец 7 августа разъяренная Санчия едет в Неаполь. Джофре и Лукреция остаются одни.
Чтобы отбить у своих детей охоту ехать к своим супругам, Александр придумывает для них почетную миссию: 8 августа он назначает Лукрецию, которой едва исполнилось 19 лет, губернатором Сполето и Фолиньо; эту высокую должность до сих пор занимали только кардиналы или прелаты. Ей в помощь он назначает совершенно неопытного в политике Джофре.
В день своего назначения, перед отъездом, Лукреция, ее брат Джофре и ее кузен по мужу Фабио Орсини встречаются на паперти собора Святого Петра. Не сходя с мулов, они кланяются понтифику, который из своей лоджии благословляет их. Кортеж в сопровождении многочисленных вьючных животных отправляется в путь. Лукреция сидит в специальном седле, чтобы подняться туда, ей поставили крытую шелком скамеечку. Так как срок беременности уже достаточно велик и папа хочет избежать нового выкидыша, он приказал приготовить другого мула с носилками, матрасами и одеялами — все красно-коричневого цвета с золотистым отливом, вышито цветами, а также две подушки из белой узорчатой ткани. От жаркого солнца ее укрывает прекрасный балдахин. В таком роскошном экипаже будущей матери ничто не угрожает.
Капитан дворцовой гвардии, губернатор Рима и посол короля Неаполитанского провожают детей папы из Ватикана до моста Сант-Анджело. До самых Ворот Народа Лукреция и Джофре едут, сопровождаемые длинной процессией священников, идущих по двое, и огромной толпой. Такой пышный антураж, по мнению папы, придает особое значение миссии, которую он доверил своей дочери. Отправляя своих детей в Сполето, главную папскую крепость к северу от Рима, Александр VI показывает, что он решительно стал на сторону короля Франции, армия которого в этот самый момент завоевывает герцогство Миланское при активном участии Чезаре Борджиа. Лукреция и ее брат, через того же Чезаре связанные с неаполитанской династией, в соответствии с его волей должны предать интересы своей новой семьи и удерживать Сполето, чтобы помешать неаполитанским войскам прийти на помощь герцогу Миланскому.
