Казнив Клеомена, Птолемей приобрел популярность у египтян. Ок. 321 г. до н. э. Птолемей, как уже сказано, перехватил по пути в Македонию погребальный кортеж Александра, и набальзамированное тело великого завоевателя упокоилось в Египте. Этот демарш, призванный выявить особенную связь и преемственность между Александром и правителем Египта, вызвал карательный поход регента Пердикки в 320 г. до н. э. (первая война диадохов); однако Пердикка не смог переправиться с войском через устье Нила и был убит в собственном лагере. Последовавшее совещание диадохов в Трипарадизе фактически предоставило Птолемею, как и другим наместникам земель державы Аргеадов, широкую самостоятельность. В 315–311 гг. до н. э. он участвует в третьей войне диадохов против сторонников единства державы Аргеадов Антигона Одноглазого и его сына Деметрия в союзе с Селевком, Кассандром и Лисимахом; осенью 312 г. до н. э. Птолемей и Селевк побеждают Деметрия в битве при Газе, и Птолемей занимает Восточное Средиземноморье (еще в конце 20-х годов он присоединил к своим владениям Кирену). В 311 г. до н. э. его вытесняют отсюда Антигон и Деметрий; однако заключенный в этом же году мир фактически признает независимость владений Птолемея под формальной верховной властью над всеми землями Аргеадов сына Роксаны. Последний был убит Кассандром, видимо, ок. 309 г. до н. э., однако Птолемей сохраняет летосчисление по его царствованию до 305/4 г. до н. э., когда в ответ на аналогичную акцию Антигона одновременно с Селевком принимает царский титул. В Египте, столицей которого с конца 10-х годов IV в. до н. э. стала Александрия, начинает править македонская династия Птолемеев (305/4 — 30 гг. до н. э.).
В 301 г. до н. э., после гибели в битве при Ипсе Антигона, Птолемей I получает часть его владений — Восточное Средиземноморье, за исключением его северной области, известной как Келесирия. Северную и Центральную Сирию получил союзник Птолемея Селевк I; этот район стал центром основанной им державы Селевкидов, а ее соприкосновение здесь с владениями Птолемеев послужило одной из причин так называемых Сирийских войн между двумя державами. Другой причиной стала их борьба за земли и форпосты на средиземноморском побережье Малой Азии: уже в 90-е годы III в. до н. э. Птолемей I захватывает вблизи нее Кипр, а также Памфилию, а в 80-е годы становится протектором «Союза несиотов» («островитян»), объединившего полисы Киклад. Владения Птолемея за пределами Египта не составляли единого целого, но покрывали обширные морские пространства, причем связи с местными полисами подкреплялись частой помощью им со стороны царя (так, свое прозвище «Сотер», «Спаситель», он, видимо, получил от родосцев, придя им на помощь во время осады их города Деметрием). Его сын Птолемей II (282–246 гг. до н. э.) очень скоро был вовлечен в так называемую «войну за сирийское наследство» с сыном Селевка Антиохом I (ок. 280–279 гг. до н. э.): в ходе нее он приобрел все южное побережье Малой Азии от Киликии до Карии и сохранил эти владения во время Первой Сирийской войны (274–271 гг. до н. э.). Одновременно Птолемей II распространяет свое влияние в Ионии, в Балканской Греции (союз с Афинами и Спартой) и даже в регионе Причерноморья (в Византии, позднее, видимо, и в Боспорском царстве): в «Хремонидовой войне» 267–261 гг. до н. э. он пытается вытеснить из Греции Македонию, но терпит поражение.
