Самые драматические события в истории Селевкидов приходятся на время царствования Антиоха III (223–187 гг. до н. э.). Он вступил на престол совсем молодым и находился под полным влиянием своих приближенных. Первым внешнеполитическим актом Антиоха было возобновление войны с Египтом. Война эта окончилась катастрофой — в битве при Рафии (217 г. до н. э.) египетские войска полностью разгромили селевкидскую армию. Ситуация осложнялась выступлениями узурпаторов. Особую опасность представляло восстание сатрапа Мидии Молона, который даже принял царский титул, и его брата, управлявшего Сузианой. Но Антиох в этих критических обстоятельствах проявил незаурядное мужество, талант полководца и государственного деятеля. Он смог консолидировать силы страны. Узурпаторы были уничтожены, в результате похода на Восток, продолжавшегося три года, был восстановлен селевкидский контроль над утраченными территориями (Парфией и Бактрией). Успешное завершение похода принесло Антиоху огромную славу, и он даже принял титул «Великого царя». Затем было нанесено поражение армии Египта, в итоге чего Антиох III обрел Палестину и Южную Сирию. Наконец, Антиох смог достичь и возрождения селевкидской власти в Малой Азии.
Эти огромные успехи и стали причиной дальнейших роковых шагов царя. Он переоценил свои силы и решил начать завоевание Эллады, куда его призывали новые союзники-этолийцы. Однако расклад сил в Элладе оказался не столь благоприятным для него. Силы этолийцев были не очень значительны, большинство греков встретило его приход настороженно, расчет на союз с Македонией также оказался ошибочным. Ее царь Филипп V предпочел воздержаться от поддержки нового завоевателя. Но самое главное, Антиох не смог предугадать реакцию Рима. Римская республика совершенно не желала появления в Элладе новой мощной силы. Римские войска при поддержке греков разгромили селевкидскую армию в Элладе, затем, опираясь на поддержку Пергамского царства, переправились в Малую Азию, где и нанесли решительное поражение войскам Антиоха при Магнесии (188 г. до н. э.). Продиктованные римлянами условия мира были более чем тяжкие. Царство Селевкидов практически полностью лишалось всех своих владений в Малой Азии, которые отдавались союзникам Рима. Селевкидам даровали право содержать только несколько боевых кораблей, которым к тому же запрещалось заходить в воды Эгейского моря, наконец, Рим должен был получить огромную денежную контрибуцию. Это поражение сразу превращало державу Селевкидов из одной из ведущих политических сил античного мира во второстепенное царство. Непосредственно после этого события государство Селевкидов лишилось недавно покоренных территорий на Востоке — Парфия и Бактрия вернули свою независимость.
Селевкиды никогда уже не оправились от поражения, нанесенного им римлянами. Только при царе Антиохе IV (176–164 гг. до н. э.) наблюдался «всплеск» значительной активности, когда армия этого царя, в сущности, захватила Египет. Но угроза объединения сил двух эллинистических государств вызвала совершенно негативную реакцию в Риме. По требованию римских послов Антиох вывел свои войска из Египта. Во время его царствования началась и война в Палестине, где «националистическое» движение Маккавеев поднялось на вооруженную борьбу, которая истощала силы государства Селевкидов. При попытке получить средства из сокровищниц храмов Элимаиды Антиох был убит.
Движение парфян на запад отдало им в руки селевкидскую Вавилонию (141 г. до н. э.). Дважды цари Антиох VII и Деметрий II пытались вернуть эту богатейшую область. Несмотря на то что они оба раза первоначально имели успех, что объяснялось поддержкой со стороны многочисленных здесь греческих городов, в конечном счете они терпели поражения.
В результате этого в руках Селевкидов остались только сирийские территории. Последний период существования государства характеризовался почти не прекращающейся междоусобной борьбой, в которой принимали участие как члены правящей династии, так и многочисленные узурпаторы. Ситуация осложнялась постоянным вмешательством Рима, Египта и других внешних сил. Наконец, Сирия была завоевана царем Армении Тиграном II, которого, в свою очередь, изгнал римский полководец Помпей, превративший Сирию в римскую провинцию (66 г. до н. э.). Таков был конец крупнейшего из эллинистических государств.
