Эмбрионы, гены и эволюция полностью

Функциональная молекула гемоглобина - это тетрамер, состоящий из двух субъединиц α-типа и двух субъединиц β-типа, т.е. α₂β₂. У человека имеется 7 образующих кластер генов глобинов β-типа, расположенных так, как это показано на рис. 10-4. Два из них кодируют ^Aγ- и ^Gγ-цепи, обнаруженные в фетальном гемоглобине α₂γ₂; два гена, δ и β, кодируют цепи, экспрессируемые после рождения ребенка в преобладающих (α₂β₂) и минорных (α₂δ₂) видах гемоглобина. У человека имеется также другой глобин β-типа ε и глобин α-типа - ζ, которые экспрессируются только в эмбриональном гемоглобине ζ₂ε₂. Два других члена β-семейства, ψβ₁ и ψβ₂, - неэкспрессирующиеся псевдогены. Расписание переключения синтеза с одного глобина на другой в процессе развития человека показывает изменение времени экспрессии генов глобина и мест, в которых они экспрессируются.

На ранних стадиях зародышевого развития ζ-и ε-цепи синтезируются содержащими ядро мегалобластами, образующимися в желточном мешке. Этот синтез быстро снижается и на шестой неделе развития заменяется синтезом другого типа, в котором безъядерные эритроциты, происходящие из стволовых клеток печени и селезенки, синтезируют α- и γ-глобиновые цепи, характерные для плода. На поздних стадиях развития плода костный мозг становится главным местом синтеза глобинов. Вскоре после рождения происходит вторичное переключение глобинового синтеза и переход к синтезу гемоглобина взрослого типа (adult). У этого переключения есть одна очень существенная особенность: переход от одного типа синтеза к другому связан с генной регуляцией в отдельных стволовых клетках, а не просто с заменой стволовых клеток, продуцирующих γ-глобин, на стволовые клетки, продуцирующие β-глобин, потому что во время переключения отдельные эритроциты вырабатывают как γ-, так и β-глобиновые цепи.

Переключение глобиновых генов - общее правило для всех позвоночных, однако типы переключения удивительно разнообразны даже среди млекопитающих. У человека имеются хорошо различимые эмбриональные, фетальные глобины и глобины взрослого типа. Фетальный гемоглобин обладает более высоким сродством к кислороду, чем материнский гемоглобин, что облегчает перенос кислорода через плаценту к плоду. Однако, как показано в табл. 10-5, не у всех млекопитающих имеются ясно выраженные фетальные гемоглобины. У грызунов, хищных и лошадей, например, на стадии плода происходит прямой переход от синтеза эмбриональных глобинов к глобинам взрослого типа. В этих случаях сродство к кислороду гемоглобина взрослого типа, находящегося в эритроцитах плода, по-видимому, как-то модулируется содержащимися в цитоплазме малыми молекулами, так что кровь плода обладает более высоким сродством к кислороду, чем материнская кровь.

Организация генов β-глобинов может быть очень сходной даже у организмов, у которых обнаружены существенные различия в типах переключения. Как видно из табл. 10-5, у кроликов синтезируются эмбриональные β-подобные глобины, называемые ε(Υ) и ε(Ζ), но у них нет фетального β-глобина, эквивалентного γ-цепям человека. Вместо этого плод синтезирует β-цепи взрослого типа. Лейси (Lacy) и ее сотрудники, а также Хардисон и др. (Hardison et al.) установили, что гены β-глобина у кролика образуют кластер, очень сходный с кластерами, имеющимися у человека, и что в процессе развития происходит переключение отдельных генов этого кластера. Два гена, соответствующие по своему местоположению γ-генам в кластере β-генов человека, показанном на рис. 10-4, экспрессируются у зародыша, вероятно для того, чтобы продуцировать ε-цепи. Ген, соответствующий по своему положению δ-гену человека, по-видимому, не экспрессируется ни на одной стадии развития, а ген, соответствующий гену β-глобина взрослого человека, выполняет ту же функцию у кролика.

Таблица 10-5. Переключения генов гемоглобина у некоторых млекопитающих

(по данным Hardison et al., 1979; Kitchen, 1974; Kitchen, Brett, 1974)

Глобины иллюстрируют роль переключения в экспрессировании последовательного ряда генов, непосредственно участвующих в метаболических функциях; существуют, однако, и более сложные системы мультигенов, продукты которых непосредственно участвуют в экспрессии генов или в морфогенезе. В некоторые из таких семейств входит большое число генов, экспрессия которых регулируется в ходе развития.