В Первой Сирийской войне (ок. 274–271 гг. до н. э.) Птолемей II сумел защитить Келесирию и крепости в Малой Азии. Амбиции царя и его соправителя Птолемея Эпигона, вероятно, были значительно шире во Второй Сирийской войне (260–253 гг. до н. э.), разгоревшейся при невыясненных обстоятельствах вскоре после завершения Хремонидовой войны. Птолемей-младший был единственным сыном возлюбленной сестры царя Арсинои от ее брака с Лисимахом. Чтобы отличать его от старшего сына Птолемея, впоследствии ставшего Птолемеем III, ему дали прозвище Эпигон («рожденный после»). По завершении безуспешных попыток вернуть трон отца и власть над Македонией и Фракией (279–277 гг. до н. э.) Птолемей Эпигон возвратился в Египет. Не позднее 267 года до н. э., примерно в то же время, когда разразилась Хремонидова война против Антигона Гоната, Птолемей II назначил его, а не своего старшего сына, соправителем. Эпигон, сын Лисимаха, стал естественным противником Антигона Гоната, занимавшего престол, некогда принадлежавший его биологическому отцу.
Приблизительно тогда, когда Птолемей II ок. 260 года до н. э. начал новую Сирийскую войну против Антиоха II, Эпигон находился в Милете — вероятно, чтобы представлять интересы своего приемного отца. Однако — возможно, разочарованный тем, что его мечта о власти над Македонией не получила достаточной поддержки, — в 259–258 годах до н. э. он объединил силы с милетским тираном Тимархом и восстал против Птолемея II. Изначально Антиох II его поддержал, однако окончился мятеж тем, что войска его захватили Милет, Тимарх погиб, а Эпигон, по всей видимости, примирился с египетским царем. Сильные позиции Птолемеев в Малой Азии беспокоили как Родос — морскую державу на юге Эгейского моря, — так и Антигона Гоната, который решил занять сторону Антиоха II. В крупном морском сражении у острова Кос (256 г. до н. э.?) флот Птолемея II был разгромлен. Теперь Эгейское море, за исключением Феры, где сохранялся египетский гарнизон, контролировал Антигон Гонат. Антиох II вернул большую часть территории, утраченной Селевкидами в Первой Сирийской войне.
Эти и последующие Сирийские войны были не просто попыткой царей установить контроль над стратегически важными с военной и торговой точки зрения землями. Они стали частью курса на легитимизацию их власти через военные успехи. Келесирия оставалась предметом спора между двумя царствами на протяжении следующего столетия. Кроме того, ранние Сирийские войны явили собой пример того, с какой легкостью путем вовлечения внешних сил — как царств, так и городов — могли расширяться локальные конфликты.
В 253 году до н. э. мирный договор был скреплен династическим браком. Антиох II развелся со своей женой Лаодикой, женившись на дочери Птолемея II Беренике. Этот брак имел весомые последствия, хотя и не такие, на какие рассчитывали оба царя, недооценившие обиду отвергнутой царицы.
Со смертью Птолемея II в январе 246 года до н. э. подошла к концу эпоха, отмеченная его влиянием в международной политике. Теперь Антиоху II открывалась возможность расширить свои владения за счет птолемеевских земель за пределами Египта. Но и у Птолемея III имелись причины начать войну. Мир 253 года до н. э. существенно урезал влияние Птолемеев в Малой Азии и на Эгейском море, и это оправдывало попытки восстановить утраченные позиции и военными успехами утвердить власть нового царя. В 246 году до н. э. Антиох II находился в Малой Азии и, предположительно, примирился с Лаодикой, проживавшей в Эфесе. Поскольку развод с птолемеевской царевной нарушил мирное соглашение, ему следовало готовиться к войне. Но и Птолемей III не сидел без дела: его армия уже на раннем этапе этого противоборства действовала в северной части Эгейского моря.
Антиох II скоропостижно скончался в августе 246 года до н. э.; возможно, то было дело рук Лаодики, которая немедленно захватила власть над царством. Она провозгласила царем своего старшего сына Селевка II и организовала убийство сына Береники, а затем и самой царицы, в селевкидской столице Антиохии. Для Птолемея III целью войны были не только оборона или завоевание территории, но и защита сестры и племянника, а затем — месть за их гибель. Успехи его впечатляют. Он возглавил поход в самое сердце Селевкидского царства, завоевал столицы Селевкию и Антиохию, затем переправился через Евфрат и продолжил марш в направлении Месопотамии. Его поход в Междуречье стал одновременно и дерзким предприятием, и блестящим успехом. Именно отсюда почти 80 лет назад его дед и соратник Александра начал свой путь в Александрию. Когда Птолемею III сдался эфесский наместник, под его контроль перешел важнейший город Малой Азии.
