Не встречая активного противодействия своим завоевательным планам со стороны римлян, Митридат решил использовать их серьезные внутренние затруднения (прежде всего Союзническую войну и напряженное социально-политическое положение в самом Риме) и сделать попытку захватить все римские владения в Малой Азии, изгнать римлян и создать великую Понтийскую державу как наследницу крупных эллинистических монархий. Митридат подготовил огромную армию (около 250 тыс. пехоты, 40 тыс. всадников, около 400 судов). Воспользовавшись нападением зависимого от римлян царя Вифинии на свои пограничные районы, Митридат объявил Риму войну (89 г. до н. э.). Он действовал быстро и энергично. Его огромная армия смяла небольшие римские отряды и захватила провинцию Азия. Митридат использовал антиримские настроения провинциального населения, изображая себя защитником местного населения от римского жестокого господства. Он повсюду объявлял о восстановлении свободы и самоуправления в городах, вводил демократическое правление, отменял задолженность по налогам, освобождал от налогов на ближайшие 5 лет. Эти меры обеспечили Митридату на первых порах поддержку широких кругов малоазийского населения. По его приказу в один из назначенных дней во всех городах Малой Азии при активном содействии населения были перебиты все оказавшиеся там римляне и жители Италии. По сведениям античных авторов, погибло 80 тыс. человек (по сообщению Плутарха — 150 тыс.).
Захватив Малую Азию, Митридат решил развить свой успех и принял решение направить армию на завоевание Балканской Греции и Македонии. Используя антиримские настроения, а также свои внушительные военные силы и флот, Митридат утвердился в большей части Греции, причем главной базой понтийских войск и флота стали Афины и их порт Пирей. С помощью Митридата в Афинах произошел государственный переворот и власть захватил тиран Аристион (88 г. до н. э.), стремившийся, опираясь на помощь Митридата, добиться былой независимости для Афин.
Такова была военно-политическая ситуация к 87 г. до н. э., когда Сулла с 30-тысячной армией высадился в Эпире и начал наступление на Афины. Высланные против него понтийские отряды были разбиты в Беотии, и Сулла приступил к осаде Афин. Афины вместе с находившимися там войсками Митридата стойко сопротивлялись несколько месяцев, но, ослабленные голодом и болезнями жителей, были взяты штурмом; вскоре пал и Пирей. Оба города были беспощадно разграблены. На помощь остаткам своих войск Митридат посылает в Грецию новую большую армию (около 100 тыс. пехотинцев и 10 тыс. всадников). Однако в битве при Херонее в Беотии небольшая, но дисциплинированная и хорошо обученная армия Суллы наголову разбила огромную, но слабоорганизованную понтийскую армию (86 г. до н. э.).
Военно-политическая обстановка в Греции стала резко изменяться в пользу римлян. На их сторону стали вновь переходить греческие города. Авторитет Суллы рос, что вызвало недовольство правившей в это время в Риме группировки Цинны; она решила отстранить Суллу от командования восточной армией и послала ему на смену консула Флакка с двумя легионами. Однако Сулла не подчинился решению римского правительства. Флакк не располагал достаточной силой, чтобы заставить Суллу отказаться от командования, и потому предпочел не вступать в конфликт с Суллой, а переправил свои легионы в Малую Азию и стал воевать с Митридатом. Таким образом, против Митридата в 86—85 гг. до н. э. стали действовать две римские армии и его положение стало резко ухудшаться.
Митридат организовал новую большую армию, по численности намного превосходившую легионы Суллы. Для ее снаряжения он был вынужден отменить прежние решения о налоговых льготах, усилить налоговый гнет, прибегнуть к реквизициям и конфискациям у своих союзников, в частности у многих греческих городов. Жители Малой Азии, которые ранее приветствовали Митридата как освободителя от римского господства, поняли, что господство Митридата ничуть не лучше. К тому же у малоазийской аристократии и олигархов вызывала недовольство демагогическая политика Митридата: широкая раздача гражданских прав, предоставление земли неимущим, освобождение рабов, покровительство пиратам и др. Многие города Малой Азии отказались от поддержки Митридата и вновь обратили свои взоры к Риму как оплоту спокойствия и социального порядка.
