Уже в первые месяцы республиканской администрации в ее внешней политике актуальное значение приобрел вопрос о взаимоотношениях с Испанией, которые обострились в результате революционной ситуации, сложившейся на Кубе. На протяжении ряда предшествующих лет в политических и предпринимательских кругах США при активной поддержке «ангажированной» прессы периодически поднимался вопрос об интервенции на Кубу с целью захвата острова и изгнания Испании из Западного полушария. Американские журналисты постоянно информировали общественность о лишениях, испытываемых кубинцами под испанским гнетом. В искусственно поддерживаемом ажиотаже вокруг этого вопроса президент и его правительство не могли, даже если бы они имели такие намерения, выступить с антиимпериалистических позиций. Нерешительные возражения президента против войны как средства для достижения цели аннексировать Кубу воспринимались всего лишь как дань международному дипломатическому протоколу. Хотя война против Испании еще вызывала оппозицию антиимпериалистов, было ясно, что запросы и экономические возможности американского государства стали перерастать национальные рамки. Начавшуюся внешнеполитическую и экономическую экспансию Соединенных Штатов не могли уже остановить ни ссылки на традиционность американской политики изоляционизма, ни тем более бесплодные увещевания американских антиимпериалистов.
В феврале 1898 г. была опубликована частная переписка испанского посланника в США де Ломе, в которой содержались оскорбительные характеристики президента Маккинли. Испанский дипломат немедленно подал в отставку, но это решение ни в коей мере не ослабило антииспанских настроений в американском обществе. Спустя неделю после этого инцидента под предлогом необходимости защиты граждан и собственности США в условиях обострения внутриполитической обстановки на Кубе в залив порта Гаваны был направлен американский крейсер «Мэн». 15 февраля в результате взрыва крейсер затонул, а 260 членов его экипажа погибли. Правительство США, не удовлетворенное объяснением причин гибели крейсера, представленным испанским правительством, направило ему ультиматум, требуя установления перемирия между враждующими сторонами в испано-кубинском конфликте и прекращения «политики концентрационного лагеря», проводимой Испанией на Кубе. Спустя полтора месяца Испания согласилась выполнить большую часть требований. Однако Маккинли поддался давлению сторонников войны и подготовил послание, практически объявлявшее о начале военных действий. Проигнорировав ответ Испании, президент направил его 11 апреля конгрессу. В этом документе констатировалось, что он «исчерпал все возможности добиться прекращения нетерпимого положения вещей на Кубе», и испрашивалось согласие законодателей на «вооруженное вмешательство» США с целью установления мира на Кубе. Спустя девять дней обе палаты конгресса приняли резолюцию, в которой признавалась независимость Кубы, содержалось требование вывода испанских войск с территории острова и утверждались чрезвычайные полномочия президента на случай осложнения обстановки.
Подписанная президентом резолюция стана основанием для предъявления испанскому правительству требований в форме ультиматума. В последующие несколько дней события развивались с молниеносной быстротой — 21 апреля 1898 г. Испания разорвала дипломатические отношения с США, 22 апреля США осуществили блокаду всех кубинских портов, 24 апреля Испания объявила войну США, а 25 апреля США официально объявили Испании войну (по сути дела, начавшуюся уже четырьмя днями ранее). В военный конфликт оказались вовлеченными Куба и Пуэрто-Рико, все еще остававшиеся испанскими колониями, а также Филиппинские острова, провозгласившие в 1897 г. свою независимость от Испании.