Семейные несчастья и хозяйственные неурядицы навели Курбского на следующие невеселые размышления о своих новых соотечественниках: «Воистину смеха достойно, что королевская высота и величество (Сигизмунд-Август. —
Все это, в совокупности с безотрадными вестями с родины о гибели жены, сына и «единоколенных княжат ярославских», отравляло жизнь и портило характер. Но к чести Курбского, он искал забвения не в вине, а в «книжных делах и разумах высочайших мужей». Чтобы «не потребиться вконец грустию меж людьми тяжкими и зело негостеприимными», он занялся науками — изучил латынь, переводил Цицерона, Аристотеля, силился привнести в славянский язык латинские знаки препинания. Вскоре его научная деятельность стала более целенаправленной.
Середина XVI века для всей Европы была временем напряженной религиозной борьбы и богословских споров. Это возбуждение и беспокойство остро чувствовалось и в православной среде, особенно в Литве. Речь Посполитую наводнили тогда кальвинистские и лютеранские проповедники и миссионеры, сектанты и религиозные вольнодумцы. Католическая церковь бросила на борьбу с ними свою мобильную гвардию — орден иезуитов. От обороны отцы-иезуиты быстро перешли к наступлению, и к концу века Польша вновь стала вполне католической страной. Но, подавив протестантство и ереси, иезуиты принялись за православную Литву, где преобладало русское население. Православная Церковь не была готова к воинственной встрече с Западом. Современники с горечью говорили о «великом грубиянстве и недбалости», то есть необразованности местного клира. Основная тяжесть борьбы с католической пропагандой легла на плечи отдельных священников и мирян, среди которых был и князь Курбский.
Он зарекомендовал себя ярым противником Унии, писал послания к православным общинам, убеждая крепко держаться веры отцов своих, не вступать в споры с более учеными иезуитами, не ходить на их беседы и по мере сил разоблачать их хитрости и заблуждения. Прямой полемики с иезуитами Курбский не вел, ревнуя прежде всего об общем укреплении православного сознания. Здесь и пригодилось его влечение к переводческой деятельности. Чтобы помочь православным братьям вернуться к первоистокам христианского вероучения, он начал переводить святоотеческие творения, напоминая, что «древние учителя наши в обоих научены и искусны, сиречь, во внешних учениях философских и в священных писаниях». В помощь себе он собрал целый кружок переводчиков, но сделать успел сравнительно немного — перевел некоторые сочинения Златоуста, Дамаскина, Евсевия. Важнее была сама его попытка противопоставить православный идеал «польской барбарии».
В государственных делах в это время он почти не принимал участия. Зато не оставлял феодальных привычек: завладев Туличовом, имением шляхтича Красенского, всячески скрывался от королевского коморника Вольского, который с королевским указом о возвращении захваченного хозяину пропутешествовал по всем владениям Курбского, но так и не нашел князя. Более того, один из урядников Курбского пригрозил ему палкой, если он и впредь будет ездить по ковельским землям. Вольскому удалось встретиться с Курбским уже после того, как Сигизмунд умер. Князь почтил королевский указ следующими словами: «Ты, пан Вольский, ездишь ко мне с мертвыми листами, потому что когда помер король, то и все листы его померли. Когда приедешь ко мне с листами от живого короля, то такие листы я приму от тебя с честью… — И, помолчав, прибавил: — Да хотя бы ты и от живого короля приехал ко мне с листами, то я тебе и никому другому Туличова не уступлю». То есть Сигизмунд, как-никак его благодетель, имел в глазах Курбского цену лишь до тех пор, пока от него можно было чего-нибудь ожидать. Умерший король превращался для него в мертвого льва или, вернее, в дохлую собаку.