Однако, супружеская жизнь с самого начала не заладилась. Петр страдал неким физическим дефектом, по всей вероятности, фимозом. В декабре 1746 он письменно уведомил жену: «Мадам, прошу вас этой ночью отнюдь не утруждать себя, чтобы спать со мною, поелику поздно уже обманывать меня, постель стала слишком узка, после двухнедельной разлуки с вами, сего дня по полудни ваш несчастный муж, коего вы так и не удостоили сего имени. Петр». Конфликт не остался незамеченным при дворе. Французский посланник Шампо в своем донесении писал: «Великий князь, сам того не подозревая, был неспособен производить детей, вследствие препятствия, устраняемого у восточных народов посредством обрезания, но почитаемого им неизлечимым. Великая княгиня, не любившая его и не проникнутая еще сознанием необходимости иметь наследников, не была этим опечалена». По сообщению другого дипломата: «Он [великий князь] так стыдился несчастия, поразившего его, что у него не хватало даже решимости признаться в нем, и великая княгиня, принимавшая его ласки с отвращением и бывшая в то время такой же неопытной, как и он, не подумала ни утешать его, ни побудить искать средства, чтобы вернуть его в ее объятия».
Предоставленная сама себе, Екатерина читала книги Вольтера и Дидро, увлекалась балами и верховой ездой. По слухам, испытала романтическую влюбленность в графа Андрея (?) Чернышева (по видимому, одного из сыновей А. И. Чернышевой). Весной 1752 его сменил потомок старинного боярского рода граф Сергей Васильевич Салтыков (1726—1765). Роман продолжался более двух лет и закончился беременностью Екатерины. 20 сентября 1754 она родила мальчика, нареченного Павлом, будущего императора Павла I. За несколько месяцев до родов С. В. Салтыкову запретили бывать у Екатерины и она жестоко страдала от разлуки. В октябре 1754 царствующая императрица Елизавета I отослала С. В. Салтыкова от греха подальше посланником в Стокгольм. Почти весь остаток жизни он провел за границей.
Вопрос об отцовстве Павла до сих пор остается тайной. Сама Екатерина не дала прямого ответа и потомкам приходится только гадать, был ли Павел сыном Петра III или С. В. Салтыкова? Сохранился забавный исторический анекдот, когда обер-прокурор Святейшего Синода К. П. Победоносцев доложил Александру III об отцовстве С. В. Салтыкова, то царь перекрестился и сказал: «Слава Богу, мы русские!». Услышав мнение противоположной стороны, снова перекрестился и сказал: «Слава Богу, мы законные!».
После рождения Павла отношения Екатерины с мужем окончательно испортились. В 1756 у нее появилось новое увлечение – граф Станислав Август Понятовский (Stanisław August Poniatowski, 1732—1798), прибывший в Россию в свите английского посла Ч. Вильямса. В своих мемуарах он вспоминал об их встрече: «Ей было двадцать пять лет. Она лишь недавно оправилась после первых родов и находилась в том фазисе красоты, который является наивысшей точкой ее для женщин, вообще наделенных ею. Брюнетка, она была ослепительной белизны: брови у нее были черные и очень длинные; нос греческий, рот как бы зовущий поцелуи, удивительной красоты руки и ноги, тонкая талия, рост скорее высокий, походка чрезвычайно легкая и в то же время благородная, приятный тембр голоса и смех такой же веселый, как и характер, позволявший ей с одинаковой легкостью переходить от самых шаловливых игр к таблице цифр».
