Другой фермент CYP, важный для многих психотропных препаратов - 2D6. Многие антипсихотики и некоторые антидепрессанты являются субстратами для 2D6, а несколько антидепрессантов также являются ингибиторами этого фермента (Рисунок 219). Этот фермент превращает два препарата, рисперидон и венлафаксин, в активные лекарственные средства (то есть, палиперидон и десвенлафаксин соответственно), быстрее, чем в неактивные метаболиты. Назначение субстрата 2D6 пациенту, который либо представляет собой генетически плохой метаболизатор этого фермента или который принимает ингибитор 2D6, может поднять уровень субстрата в крови и мозге. Это может быть особенно важно для пациентов, которые принимают такие субстраты 2D6, как трициклические антидепрессанты, атомоксетин, тиоридазин, илоперидон и кодеин, таким образом, для максимальной безопасности и эффективности может потребоватся корректировка дозы или использование альтернативного препарата. Асенапин является ингибитором 2D6 и может поднять уровни лекарств, которые являются субстратами 2D6.
CYP 3A4
Этот фермент метаболизирует несколько психотропных лекарств, также как и отдельные ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины) для лечения высокого уровня холестерина (Рисунок 2-20). Некоторые психотропные препараты являются слабыми ингибиторами этого фермента, включая антидепрессанты флувоксамин, нефазодон и активный метаболит флуоксетина - норфлуоксетин (Рисунок 2-20). Некоторые непсихотропные препараты являются мощными ингибиторами 3A4, включая кетоконазол (противогрибковый), ингибиторы протеазы (для AIDS/HIV) и эритромицин (антибиотик) (Рисунок 2-20). Для субстратов 3A4 при совместном введении ингибитора 3A4 может потребоваться снижения дозировки субстрата. В частности, объединение ингибитора 3А4 с субстратом 3А4 пимозидом может приводить к повышенным уровням пимозида в плазме, с последующей пролонгацией QT и опасным сердечным аритмиям. Объединение ингибитора 3А4 с альпразоламом или триазоламом может вызвать значительное седативное действие из-за повышенных уровней лекарственного средства в плазме этих последних агентов. Сочетание ингибитора 3А4 с определенными препаратами, снижающими уровень холестерина, которые являются субстратами 3А4 (например, симвастатин, аторвастатин, ловастатин или церевастатин, но не правастатин или флувастатин) может увеличивать риск повреждения мышц и рабдомиолиза из-за повышеннх уровней этих статинов в плазме.
Существуют также некоторые препараты, которые могут индуцировать 3A4, включая карбамазепин, рифампин, и некоторые обратные ингибиторы транскриптазы для AIDS/HIV (Рисунок 2-21). Поскольку карбамазепин является стабилизатором настроения, который часто совмещают с атипичными антипсихотиками, является возможным, что карбамазепин, назначенный пациенту с ранее стабилизированным режимом дозировок клозапина, кветиапина, зипразидона, сертиндола, арипипразола, илоперидона, лурасидона, или зотепина может уменьшить уровень этих агентов в крови и мозге, требуя увеличения их доз. С другой стороны, если пациент, получающий один из этих атипичных антипсихотиков, остановил прием карбамазепина, то их дозы, возможно, потребуется уменьшить, потому что автоиндукция 3А4 карбамазепином реверсируется со временем.
Лекарственные взаимодействия, опосредуемые ферментами CYP, находятся в процессе обнаружения, а активный клиницист, который сочетает препараты, должен быть к этому внимателен, и, следовательно, постоянно получать свежую информацию о том, какие взаимодействия между препаратами являются важными. Здесь мы приводим только общие понятия взаимодействий лекарственных средств и ферментных системам CYP, но подробности перед назначением препаратов, нужно искать в комплексном и обновленном источнике справочной информации (например,
Резюме
Около трети психотропных препаратов в клинической практике связываются с нейротрансмиттерным транспортером а, другая треть психотропных препаратов связывается с G-протеин-сопряженными рецепторами. Эти два молекулярных участка, их воздействие на нейротрансмиссию и конкретные лекарства, которые действуют на этих участках, были рассмотрены в этой главе.
В частности, существует два подкласса нейротрансмиттерных транспортеров плазматической мембраны и три подкласса внутриклеточных синаптических везикулярных нейротрансмиттерных транспортеров. Моноаминовые транспортеры (SERT для серотонина, NET для норадреналина, и DAT для дофамина) являются ключевыми для большинства известных антидепрессантов. К тому же, стимуляторы нацелены на DAT. Везикулярный транспортер для всех этих трех моноаминов известен как VMAT2 (везикулярный моноаминовый транспортер 2), также он является целью стимулятора амфетамина.
