Основы психофармакологии полностью

взаимодействия не только с нейротрансмиттером глутаматом, но также с котрансмиттерами глицином или D-серином. Диссоциация синапсов, содержащих NMDA-рецепторы, вызванная генетическими и экологическими/эпигенетическими влияниями - основная гипотеза возникновения шизофрении, включая восходящую глутаматную гиперактивность и гипофункцию рецептора NMDA, а также нисходящий глутаматный поток, увеличивающий мезолимбический дофамин, но уменьшающий мезокортикальный дофамин. Целое множество генов уязвимости, которые регулируют взаимодействие нейронов, и формирование синапсов также увеличивают риск шизофрении и сходятся на NMDA-рецептор-содержащем глутаматном синапсе как гипотетически центральном биологическом изъяне шизофрении. Неисправные нейрональные цепи могут быть схематически отображены у пациентов с шизофренией, включая дорсолатеральную префронтальную кору, которая связана с когнитивными симптомами и те, которые связаны с миндалиной, обуславливающей симптомы эмоциональной дисрегуляции. Эффекты генов риска на эффективное функционирование мозга можно так-же отобразить, в том числе как эпистатические взаимодействия двух или более генов риска.

В этой главе будут рассмотрены антипсихотические препараты, с акцентом на лечении шизофрении. Это лечение включает не только традиционные антипсихотические средства, но также и новые атипичные антипсихотики, которые в значительной степени заменили старые агенты. В действительности атипичные антипсихотики носят не совсем верное название, ибо они также используются для лечения маниакальных и депрессивных фаз биполярного расстройства, а также в качестве аугментирующего средства при терапевтически резистентной депрессии и “off-label” для различных других расстройств, например, как резистентные панические расстройства. Читатель может сослаться на стандартные справочники и учебники, предоставляющие информацию по выписыванию препаратов, определению их дозировок. Поскольку, в этой главе про нейролептики, будут подчеркиваться основные фармакологические концепции механизма действия, а не практические вопросы, такие как, как выписывание этих препаратов (для этой информации смотрите, например, Stahl's Essential Psychopharmacology: the Prescriber's Guide, руководство, аккомпанирующее этому учебнику).

Антипсихотические препараты, возможно, выражают наиболее комлексные фармакологические механизмы препаратов любого класса в области клинической психофармакологии. Разработанные здесь фармакологические концепции, базирующиеся на взаимодействии препаратов с различными нейромедиаторными системами, должны помочь читателю понять логическое обоснование использования каждого из различных типов антипсихотических агентов (Рисунок 5-1). Такие взаимодействия часто объясняют терапевтические действия и побочные эффекты антипсихотических средств и, следовательно, могут быть очень полезны в качестве справочной информации для лиц, назначающих эти препараты.

Традиционные антипсихотические средства Что делает антипсихотик “традиционным”?

В этом разделе мы обсудим фармакологические свойства первых препаратов, имеющих доказательную базу эффективного лечения шизофрении. Список многих традиционных антипсихотиков приведен в Таблице 5-1. Эти препараты зачастую называют обычными антипсихотиками, но иногда они также именуются классическими антипсихотиками, типичными антипсихотическими средствами, или нейролептиками первого поколения. Самые ранние эффективные методы лечения шизофрении и других психотических болезней, берут свое начало от случайных клинических наблюдений более чем 60 лет назад, а не из научных знаний нейробиологической основы психоза или механизма действия эффективных антипсихотических агентов. Таким образом, первые антипсихотические препараты были случайно обнаружены в 1950-х годах, когда у препарата с антигистаминными свойствами (хлорпромазин), по счастливой случайности, было обнаружено наличие антипсихотических эффектов, во время испытания его предполагаемых антигистаминных свойств на пациентах с шизофренией. Хлорпромазин действительно обладает антигистаминной активностью, но его терапевтическое действие при шизофрении не опосредовано этим свойством. Как только хлорпромазин был признан эффективным антипсихотическим агентом, он был экспериментально протестирован, с целью выявления механизма антипсихотического действия.