Основы психофармакологии полностью

Теперь уже очевидно, что использование обычных антипсихотических препаратов представляют собой мощную дилемму. Нет никаких сомнений в том, что традиционные антипсихотики оказывают терапевтическое воздействие на критические положительные симптомы шизофрении путем блокирования гиперактивных дофаминовых нейронов мезолимбического пути. Однако существует несколько дофаминовых путей в мозге, и получается так, что полезно заблокировать дофаминовые рецепторы только одного из них (Рисунок 5-3), тогда как блокирование этих рецепторов на остальных путях может нанести вред (Рисунки от 5-4 до 5-8). Затруднительное фармакологическое положение заключается в том, что нужно делать, если вы хотите одновременно уменьшить уровень дофамина в мезолимбическом пути для лечения положительных психотических симптомов, теоретически опосредованных гиперактивными мезолимбическими дофаминовыми нейронами, но при этом увеличить дофамин в мезокортикальном пути для лечения отрицательных и когнитивных симптомов, оставляя дофаминергический тон неизменным как в нигростриатном, так и в тубероинфундибулярном пути, с целью избежания побочных эффектов. Возможно, эта дилемма была частично решена использованием атипичных нейролептиков, описанных ниже в соответствующих разделах, и является одной из причин, по которым атипичные антипсихотики в значительной степени заменили обычные антипсихотические агенты для лечения шизофрении и других психотических расстройств во всем мире.

Блокада мускариновых холинергических рецепторов, как одно из свойств обычных антипсихотических средств

В дополнение к блокировке D2-рецепторов на всех дофаминовых путях (Рисунки от 5-3 до 5-8), обычные антипсихотики имеют другие важные особенности (Рисунок 5-9). Особенно важным фармакологическим свойством некоторых классических нейролептиков, является их способность блокировать мускариновые Mi-холинергические рецепторы (Рисунки от 5-9 до 5-11). Это может вызвать нежелательные побочные эффекты, такие как сухость во рту, помутнение зрения, запоры и притупление когнитивных функций (Рисунок 5-10). Различные степени мускариновой холинергической блокады могут также объяснить, почему некоторые обычные антипсихотики имеют меньшую склонность вызывать экстрапирамидальные побочные эффекты (EPS), нежели другие. Собственно теми антипсихотиками, которые вызывают больше EPS, являются агенты, имеющие слабые антихолинергические свойства, тогда как обычные антипсихотические средства, которые вызывают меньше EPS, обладают более сильным антихолинергическим влиянием.

Каким образом блокада мускариновых холинергических рецепторов может уменьшить EPS, вызванный блокадой D2-рецепторов нигростриатного пути? Причина, по-видимому, заключается в том, что дофамин и ацетилхолин имеют реципрокную [взаимную] связь друг с другом в нигростриаторном пути (Рисунок 5-11). Дофаминовые нейроны нигростриатного пути создают постсинаптические связи с холинергическими нейронами (Рисунок 5-11A). Дофамин обычно ингибирует выделение ацетилхолина из постсинаптических нигростриатных холинергических нейронов, тем самым подавляя ацетилхолиновую активность (Рисунок 5-11А). Если дофамин больше не может подавлять высвобождение ацетилхолина, поскольку дофаминовые рецепторы блокируются традиционным антипсихотиком, то в результате ацетилхолин становится гиперактивным (Рисунок 5-11B).

Одна из компенсаций этой ацетилхолиновой гиперактивности заключается в ее блокировании антихолинергическим агентом (Рисунок 5-11С). Таким образом, препараты с холиноблокирующим действием уменьшают избыточную активность ацетилхолина, что опосредуется прекращением ингибирования дофамина, при блокировке дофаминовых рецепторов (Рисунки 5-10 и 5-11С). Если один препарат одновременно обладает свойствами блокады, как холинергических, так и D2-рецепторов, эффекты блокады D₂ в нигростриатном пути будут смягчаться. Таким образом, традиционные антипсихотики с сильными антихолинергическими свойствами дают более низкие EPS. Кроме того, эффекты блокады D₂ в нигростриатной системе можно смягчить совместным введением агента с антихолинергическими свойствами. Это привело к общей стратегии назначения холиноблокаторов наряду с обычными антипсихотическими средствами для снижения EPS. К сожалению, это сопутствующее применение антихолинергических агентов не редуцирует способность обычных антипсихотических препаратов, вызывать позднюю дискинезию. Побочные эффекты, связанные с блокадой ацетилхолиновых рецепторов включают сухость во рту, размытое зрение, запор, задержку мочеиспускания и когнитивную дисфункцию (Рисунок 5-10).