В начале процесса тестирования у хлорпромазина и других антипсихотических средств, была обнаружена особенность вызывать “нейролепсисию”, известную как крайняя форма медлительности или отсутствие двигательных движений, а также поведенческое безразличие у экспериментальных животных. Оригинальные антипсихотики были впервые обнаружены в основном благодаря их способности производить данный эффект на подопытных животных, и поэтому их иногда называют “нейролептиками”. Человеческий аналог нейролепсии также вызывается с помощью этих оригинальных (то есть обычных) антипсихотических препаратов и характеризуется психомоторным замедлением, эмоциональным спокойствием и безразличием.
Э2-рецепторный антагонизм делает антипсихотики традиционными К 1970-м годам было широко признано, что ключевым фармакологическим свойством всех “нейролептиков” с антипсихотическими свойствами была их способность блокировать дофаминовые D2-рецепторы (Рисунок 5-2). Это действие оказалось ответственным не только за антипсихотическую эффективность традиционных препаратов, но также и за большинство их нежелательных побочных эффектов, включая “нейролепсисию”.
Терапевтическое действие типичных антипсихотиков связано с блокадой D2-рецепторов, особенно в мезолимбическом пути, что приводит к уменьшению его гиперактивности (Рисунок 5-3). Эта гиперактивность гипотетически вызывает положительные симптомы психоза, как обсуждалось в Главе 4 (Рисунки 4-12 и 4-13). Все обычные антипсихотические препараты уменьшают позитивные психотические симптомы примерно с одинаковой эффективностью, изученной в больших многоцентровых испытаниях, у пациентов с шизофренией, при использовании достаточных доз для связывания значительного числа D2-рецепторов (Рисунок 5-4). К сожалению, чтобы блокировать достаточное количество D2 в мезолимбическом пути для подавления положительных симптомов, необходимо одновременно блокировать такое же количество Э2-рецепторов всего мозга, и это вызывает такие нежелательные побочные эффекты, как “высокая стоимость ведения дел” с традиционными антипсихотиками (Рисунки от 5-5 до 5-8). Хотя современные методы нейровизуализации могут непосредственно измерять блокаду D2-рецепторов в дорсальном (моторном) стриатуме нигростриатного пути, как показано на Рисунке 5-4, для обычных антипсихотических препаратов предполагается, что такое же количество D2-рецепторов заблокировано во всех областях головного мозга. Что включает также вентральную лимбическую область полосатого тела известную как прилежащее ядро мезолимбического пути, префронтальную кору мезокортикального пути и гипофиз тубероинфундибулярного пути.
Нейролепсия
Э2-рецепторы мезолимбической дофаминовой системы, как известно, опосредуют не только положительные симптомы психоза, но и нормальную систему вознаграждения мозга, а прилежащее ядро широко рассматривается, как “центр удовольствия”. Оно может представлять решающий всеобщий путь всех вознаграждений и поощрений, включая не только естественные награды (например, удовольствие от хорошей еды, оргазма, прослушивания музыки), но также искусственное вознаграждение, то есть злоупотребление наркотическими веществами. Стимулируя D2-рецепторы в некоторых областях мезолимбического пути можно испытать опыт удовольствия. Таким образом, если заблокировать D2-рецепторы мезолимбической системы, это не только поможет уменьшить положительные симптомы шизофрении, но также заблокирует механизмы вознаграждения, оставив пациентов апатичными, ангедоническими, лишенными мотивации, интереса и радости от социальных взаимодействий, состояние очень похожее на отрицательные симптомы шизофрении. Закрытие мезолимбического дофаминового пути, необходимо для устранения положительных симптомов психоза (Рисунок 5-4), это может способствовать ухудшению ангедонии, апатии и негативных симптомов, а так же быть частичным объяснением высокой частоты курения и злоупотребления наркотиками при шизофрении.
Антипсихотики также блокируют D2-рецепторы в мезокортикальном пути DA (Рисунок 5-5), где количество DA при шизофрении может уже быть недостаточным (смотрите Рисунки от 4-14 до 4-16). Это может вызвать или ухудшить негативные и когнитивные симптомы, поскольку в коре содержится низкая плотность D2-рецепторов. Неблагоприятное поведенческое состояние можно получить, используя обычные антипсихотики, его иногда называют “нейролептический дефицитарный синдром”, поскольку он очень похож на отрицательные симптомы, вызванные шизофренией самой по себе, и напоминает “нейролепсию” у животных.
Экстрапирамидальные симптомы и поздняя дискинезия
