Будучи не в состоянии овладеть Режимом Мудреца из-за хрупкости организма своего тела, Орочимару вместо этого разработал альтернативный метод использования его чакры сендзюцу через проклятую печать, которую он испытал на Анко и несколько других, прежде чем в конечном итоге использовать доработанную версии на Кимимаро и Четвёрке Звука. В аниме, Орочимару обнаружил клан Ибури, живущий под землёй, рядом с Конохой. Заимев интерес к их способности становиться дымом, Орочимару воспользовался страхом клана их несовершенной и потенциально смертельной трансформацией путём частичной её стабилизацией с помощью его проклятых печатей. Сказав им, что ему нужно больше исследований, чтобы усовершенствовать процесс, клан добровольно дал испытуемых Орочимару.
В аниме, Орочимару был свидетелем выполнения Итачи Учихой тренировки обычно предназначенной для более старших и более опытных пользователей из-за опасности от неё. После того как молодой Учиха безупречно завершил её, Орочимару мгновенно стал поражён и взволнован опережающими темпами роста Итачи. В аниме, он также вступил в союз с Амачи из интереса создания шиноби, приспособленных для подводного боя, похищая жителей Страны Моря для своих экспериментов, в то же время вводя Анко в проект. Когда-то после, Орочимару потерял интерес к проекту и приказал Амачи отменить его, в то же время увидев в Анко безнадежное дело, из-за её отказа от использования проклятой печать, и стёр воспоминания, так как она ушла от него.
Орочимару позже отправлен Данзо на миссию в Ивагакуре, чтобы гарантировать, что и Кабуто и Ноно, когда-то присоединившиеся к Корню в качестве шпиона, убили друг друга, в то время как они выполняли свои основные обязательства. Вместо этого Орочимару тайно привёл Кабуто в своё убежище, которое стало бы частью его личной скрытой деревни — Отогакуре, и раскрыл намерение Корня о жизни Кабуто и роль, которую он должен был играть в этом. Хотя Орочимару показал, что он также был послан убить того, кто выжил в этом испытании, он сказал Кабуто, что он видел немного себя в мальчике и решил, что убить его было бы пустой тратой большого таланта. Таким образом, Орочимару предложил Кабуто должность правой руки и шпиона с обещанием идентичности.
В то время как его испытуемые начали отмирать, Орочимару был пойман с поличным Хирузеном. Хотя он знал, что это была его обязанность, Хирузену не хватало воли, чтобы убить своего ученика, что позволило тому убежать.
В аниме, в ходе его побега, Орочимару был обнаружен Какаши Хатаке. Несмотря на все усилия молодого вундеркинда, Орочимару быстро победил его. Снизив его бдительность при подходе к змеи, Орочимару был сильно ранен взрывной печатью скрытой во рту змеи. Проклиная Хирузена за уничтожение своих планов, несмотря на то, что он сильно пострадал, Орочимару быстро успокоился. Затем он возобновил своё отступление из страны, оставив перепуганного Какаши застывшим на месте лишь от одного его злонамеренного взгляда.
Серьёзно раненный, Орочимару посетил пещеру, где жил клан Ибури и убил их всех, пытаясь восстановить свою силу. По прибытии молодого члена клана, Юкими, Орочимару преследовал её, в то время как за ним гнались Какаши Хатаке и Киное. В конце концов, ему удалось взять образец крови Юкими, намереваясь ввести его в себя, чтобы временно получить её способность и проскочить через границу, но он был атакован, прежде чем он мог сделать это, и быстро убежал. Орочимару удалось уничтожить большинство его исследовательские центров и установил мины-ловушки на остальных.
Орочимару в конечном счёте сбежал из Конохи, оставляя его эмоционально сломанной наставника с просьбой Джирайи для его пересмотра того, чтобы пропускать всё мимо ушей. Орочимару вскоре присоединился к элитной преступной организации Акацуки. Орочимару тогда оказался в партнёрстве с Сасори, с которым он сделал много полезного для организации.
Позже он с удивлением наблюдал, когда Итачи Учиха присоединился к организации. Позже, когда Орочимару увидел это как возможность украсть его тело, чтобы получить во владение Шаринган Итачи, тот использовал свой Шаринган, чтобы остановить его от этого, в то же время отрезав левую руку Орочимару, чтобы предотвратить его от выход из гендзюцу, под контролем которого он был, что приводит к тому, что он оставляет Акацуки, чтобы приобрести новое тело.