Его старшим товарищем и духовным наставником как в монашеской жизни, так и в деле борьбы за Святое Православие стал опытный старец-исихаст и ревнитель Православия – свят. Софроний Иерусалимский. После кончины свят. Софрония и выхода в 638 году монофелитского декрета («Экфесиса») императора Ираклия, вся тяжесть борьбы с монофелитством легла на плечи преп. Максима. С этого времени, можно сказать, центр борьбы с монофелитством перемещается в зависимости от местопребывания преп. Максима Исповедника.
Начиная примерно с 640 года путь преп. Максима пролегал по городам Северной Африки. Императорские экзархи Северной Африки покровительствовали православным. Там в июле 645 года он провел знаменитый богословский диспут со скрывавшимся в Африке, в силу разыгравшихся дворцовых интриг, бывшим натр. Пирром. Последний, под воздействием преп. Максима, принял Православие; правда, очень скоро он опять возвратился к монофелитству, а в 654 году – и на константинопольскую кафедру.
Не только в латинской Африке, но и в Риме монофелитство не нашло себе такой широкой поддержки, как на востоке. Последовавшие за папой Гонорием – римские папы Северин и Иоанн находились в полускрытой оппозиции к монофелитскому Константинополю, хотя и не прерывали с ним канонического общения. Следующий римский папа – Феодор (642–649 годы), будучи греком из Палестины, находился в постоянной связи с преп. Максимом. Их общение, подкрепленное несколькими Церковными Соборами, состоявшимися в латинской Африке, привело к прекращению канонического общения между Римской и Константинопольской Церквами.
В конце 645 года преп. Максим Исповедник прибыл в Италию. Надо думать, что преп. Максим тогда уже вынашивал планы проведения нового Вселенского Собора, который положил бы конец монофелитству. Поэтому в Италии преп. Максим начал нелегкую работу по собиранию всех антимонофелитских сил. Он посещал Сицилию, где было много беженцев с православного востока и из Африки. Затем обосновался в Риме, где духовно возглавил местную греческую диаспору и имевшиеся там грекоязычные монастыри.
Новый император Констанс и патр. Павел Константинопольский видя, что оппозиция монофелитству принимает все более широкий и решительный характер, пошли на неожиданный «компромисс». В 648 году был издан императорский Типос, которым запрещались вообще любые споры об одной или двух энергиях и волях во Христе, так как православные пришли в смятение из-за этих вопросов.
Типос был послан и в Рим с требованием подписать его. В это время на римскую кафедру вступил св. папа Мартин, бывший апокрисарий (представитель) римской кафедры при императорском дворе в Константинополе. По совету преподобного, новоизбранный папа Мартин в октябре 649 года созвал Собор, получивший название Латеранского. Именно этому Собору преп. Максим усвоял значение Вселенского. На Соборе присутствовало 105 западных епископов и в качестве наблюдателей 37 (или 36) греческих настоятелей монастырей, уважаемых старцев и ученых монахов. Греческие отцы помогали вести протоколы Собора, подготавливать и переводить документы, так как Собор был двуязычным.
Душой Собора, бесспорно, являлся преп. Максим Исповедник. подготовивший большую часть Соборных документов и постановлений. Характерно смирение преподобного: в материалах Собора его имя фигурирует только единожды – в ряду подписей под Прошением 36 греческих отцов, причем на 34-м месте.
Латеранский Собор вынес догматическое постановление о неслитном двойстве волений и энергий Божеского и человеческого естеств во Христе, а монофелитские патриархи Сергий, Пирр, Кир и Павел были отлучены и преданы анафеме. И хотя данный Собор не вошел в историю как Вселенский, он действительно создал прочный фундамент, на котором в свое время утвердился Шестой Вселенский Собор.
Император Констанс, узнав о постановлении Собора, решил наказать его руководителей – св. папу Мартина и преп. Максима. Но сразу он сделать этого не мог, так как экзарх Равенны Олимпий, уполномоченный еще до Латеранского Собора арестовать папу Мартина, сам восстал и объявил себя правителем Италии. Поэтому до смерти Олимпия в 652 году, православные жили в Италии спокойно, хотя сам Олимпий, возможно, и оставался формально монофелитом.
После Олимпия экзархом был назначен Феодор, начавший расправу над православными в Италии. В 653 году св. папа Мартин, преп. Максим и некоторые другие борцы с монофелитством были арестованы, а в сентябре 654 года доставлены в Константинополь.
Престарелого папу Мартина после истязаний сослали в заточение в Крымский Херсонес, где он и приял исповедническую кончину 16 сентября 655 года. Характерно, что в обвинении св. папы Мартина упор делался не на преступлениях против веры и Церкви, а на политических преступлениях: он был обвинен в измене отечеству и в оскорблении императорского величества.