Соглашение 1494 г. не урегулировало всех спорных вопросов. В 1498 г. Великое княжество Литовское прервало сношения с Русью. Был наложен запрет на вывоз на Русь соли, благородных и цветных металлов. В условиях экономической блокады война становилась неизбежной. Она разразилась на последнем этапе так называемого «династического кризиса». Сын Ивана Ивановича Молодого (сына Ивана III от первой жены Марии Борисовны Тверской), скончавшегося в 1490 г., Дмитрий-внук, венчанный на княжение в 1498 г., попал в опалу. На следующий год Василий Иванович, первенец второй жены Ивана III — Софьи Палеолог, поручил Новгород и Псков. А еще через два года — в августе 1501 г. он титулуется «великим князем всея Руси». В апреле 1502 г. Дмитрий-внук с матерью Еленой Волошанкой, дочерью молдавского господаря Стефана Великого, были заточены.
Русско-литовская война началась в 1500 г. Русские войска заняли ряд северских городов в бассейне Десны, направились к Великим Лукам и через Дорогобуж к Смоленску. 14 июня на реке Ведроше под Дорогобужем литовские войска потерпели сокрушительное поражение. Обращение Литовского княжества за помощью к Ливонскому ордену и вступление последнего в военные действия в августе 1501 г. не принесли перемен. Победа при Гельмеде недалеко от Дерпта (современного Тарту) и поддержка местного населения — эстов обеспечили продвижение русских войск в глубь Ливонии. По миру с Литовским княжеством 1503 г. к Русскому государству перешла значительная территория по течению Сожи и Десны с городами Черниговом, Стародубом, Гомелем, Новгород-Северским и Рыльском, а также верхнее течение Десны и Угры с Брянском и далекими пригородами Смоленска (сам Смоленск вошел в состав Русского государства только в 1514 г.). В ходе войны произошли существенные сдвиги и в международной обстановке. Союзный Руси Менгли-Гирей, глава образовавшегося в 40-е годы XV в. Крымского ханства, в июне 1502 г. разгромил орду Ахмедовых детей, покончив с основным преемником Золотой и Большой Орды, по-прежнему претендовавшим на власть над Русским государством. Однако Крымское ханство, восприняв вместе со знатью Большой Орды и ее традиции внешней политики, перешло на враждебные к Руси позиции. Потеря этого союзника компенсировалась приобретением другого. Народы Северного Кавказа, адыги (черкесы), страдавшие под игом Золотой Орды, а в конце XV в. ставшие объектом крымской агрессии, с надеждой смотрели на северного соседа, давно демонстрировавшего свою мощь в борьбе с захватчиками.
В конце XV в. международное положение Русского государства значительно упрочилось. Были заключены союзы с Венгерским королевством при Матьяше Хуньяди, Молдавским воеводством при Стефане Великом, со Священной Римской империей германской нации при Фридрихе III Габсбурге, Датским королевством. Целью этих союзов — антиягеллонских или антиганзейских — было решение главных внешнеполитических задач — воссоединение земель Киевской Руси, создание благоприятных условий для развития внешнеторговых связей, укрепление международного престижа страны. Последнее осуществлялось путем расширения титула великого князя: европейские державы признавали за Иваном III право на титул князя или короля всей Руси, а не только Московского княжества (Московии), как это делали правители Литвы.
Унаследовав от отдельных русских земель задачи в области развития экономических, политических и культурных связей, Русское государство преобразовало их во всеобъемлющую программу равенства всех русских земель в торговле, беспрепятственного проезда купцов как по суше, так и по морю, свободного привлечения на Русь специалистов во всех областях тогдашней науки и ремесел. Правительству Ивана III удалось добиться пересмотра условий торговли с другими странами Европы. Монополии ганзейского купечества на поставку цветных и благородных металлов был нанесен сокрушительный удар. Закрытие Немецкого двора в Новгороде в 1494 г. облегчило развитие внешней торговли русских, перенесших центр тяжести своей торговли в ливонские города.
Крепли и культурные связи молодого государства с передовыми странами Европы эпохи Возрождения, в первую очередь с Италией. Итальянские специалисты в области монетного и литейного дела, артиллерии, строительства — гражданского и крепостного — призваны были способствовать развитию техники на Руси.
