«Вашингтонские» крейсера принимали участие в боях Второй мировой войны, как на Тихом океане, так и в Атлантике. Не обошлось без потерь. Через два месяца после начала войны на Тихом океане погиб «Хоустон», потопленный снарядами и торпедами грех японских крейсеров п десяти эсминцев в проливе Сунда 25 февраля 1942 г. 9 августа 1942 г. ВМС США понесли самые тяжелые потери в крейсерах за весь период кампании на Тихом океане. Тогда в бою при острове Саво погибли тяжелые крейсера «Астория», «Куинси» и «Винсеннес». Они тоже стали жертвами снарядов и торпед японских крейсеров и эсминцев. «Нортхэмптона» потопил в районе Луша японский эсминец. В том же бою «Нью Орлеан» лишился носовой оконечности на протяжении 36.6 м; у «Миннеаполиса» оторвало нос вплоть до башни № 1 главного калибра, а «Пенсакола» получила попадание одной торпеды. Японцы опять учинили поражение крейсерам ВМС США. «Чикаго» погиб 30 января 1943 г. В тот день в районе острова Peннелл крейсер дважды подвергался атакам японских самолетов — торпедоносцев, получив в общее сложности не менее шести попаданий торпед. Последний тяжелый крейсер ВМС США погиб в ночь с 29 на 30 июля 1945 г… всего за несколько суток до капитуляции Японии. «Индианаполис» доставил на атолл Тиниан, где базировались бомбардировщики В-29 атомную бомбу, которая была сброшена на Хиросиму. На обратном пути крейсер в заливе Лейте торпедировала субмарина I-58. Из команды после атаки японской субмарины уцелело примерно 800 человек, но спасатели прибыли только через трое суток.
Прибытия спасателей дождалось всего 316 человек, остальные погибли от нехватки воды и пищи, стали жертвами акул. Гибель 833 человек из команды крейсера «Индианаполис» — самая большая одномоментная (на одном корабле) потеря в истории ВМС США.
