Некогда оказавшись в милости у суверенов — золотоордынских ханов, московские князья от поколения к поколению все более укрепляли их в мысли о том, что среди княжеств северо-востока Руси им, москвичам, должна принадлежать особенная роль. Со временем эту роль Москвы добровольно признали и некоторые русские княжества: в 1463 г — Ярославль, в 1474 г.— Ростов. К 1478 г. покорен был Новгород Великий с его обширной областью в Северной Руси. Наконец, в 1485 г. на милость победителя сдалась Тверь — последний серьезный соперник Москвы за господство среди великорусских княжеств. Имея под своей властью почти весь северо-восток Руси, Москва в 1480 г., не особо даже напрягаясь, сбросила с себя вековое, порядком поизносившееся монголотатарское ярмо.
Эту всевозрастающую власть Москвы требовалось как-то обосновать. Так возникает идея «третьего Рима». Согласно этой новой геополитической доктрине, после падения Рима и Константинополя Москве суждено стать центром третьей, священной, всемирной и — до скончания веков — последней империи. В это же самое время великий князь московский Иван III стал именовать себя «государь всея Руси». Он объявил, что все земли, некогда составлявшие Киевскую Русь, должны войти теперь в Русь Московскую.
И заявления, и деяния московских правителей не на шутку встревожили литовцев, и, как оказалось, не без основания. Когда в 1490-х годах московские войска достигли пределов Восточной Украины и близ Чернигова подошли к литовской границе, православные украинские князья добровольно признали московского государя своим сувереном. Можно привести и другие свидетельства того, насколько притягательной стала Москва для украинской элиты в Литве. Так, еще раньше, в 1481 г., князь Федор Бельский, украинизированный правнук Альгердаса, вместе с некоторыми другими православными князьями составил заговор с целью убить тогдашнего великого князя литовского и короля польского Казимира IV и передать украинские земли под власть Москвы. Заговор был раскрыт, его участники схвачены и казнены, однако самому Бельскому удалось бежать в Москву
Еще более опасный для литовцев взрыв недовольства украинской знати произошел в 1508 г. Выступление украинских князей и дворян претив великого князя Сигизмунда возглавил Михайло Глинский — влиятельный и одаренный магнат с западноевропейским образованием. В своих обращениях к единомышленникам он призывал защитить «греческую веру» и возродить Киевское княжество, Чтобы не допустить распространения бунта, против Глинского было выслано сильное польско-литовское войско. Глинский и его сообщники были вынуждены спасаться бегством в московских пределах, Тем не менее восстание Глинского явилось значительным событием — не только потому, что оно засвидетельствовало растущее недовольство украинцев своим положением в Великом княжестве Литовском, но и потому, что это был, пожалуй, наиболее примечательный случай, когда украинская элита выступила с оружием в руках на защиту своих прав.
В 1475 г, оттоманские ударные силы захватили Кафу и большинство других портовых городов Крыма. Отныне могучая, быстро растущая Оттоманская империя получала выгодный плацдарм в Украине, Уже в 1478 г. этим плацдармом становится весь Крымский полуостров: хан Менгли Гирей вынужден признать себя вассалом турецкого султана.
Тем не менее крымским ханам удавалось в значительной степени сохранять свою автономию и проводить, как правило, политику, отвечающую их собственным интересам. Один из главных таких внешнеполитических интересов крымских ханов именовался коротким словом «ясыр», что в переводе означает — рабы, невольники. Работорговля процветала на рынках Кафы и Константинополя — Крым был одним из главных поставщиков. Чем чаще и чем большими силами совершались рейды за «ясыром» в соседние украинские земли, тем лучше шли дела в Крыму. И опять, как в прадавние времена, жители мирной, оседлой «Украйны» в буквальном смысле осознали, что живут «у края» грозных враждебных степей.
Люблинская уния 1569 года