Отъезд царя вызвал «великое недоумение» в государстве. Купцы и посадские люди объявили о своей верности царю и готовности самим расправиться с изменниками-боярами. Приказные люди в страхе разбежались. Перепуганные бояре и духовенство растерялись. По требованию народа в Александровскую слободу были посланы уполномоченные из самых авторитетных людей в государстве, чтобы просить царя вернуться. Царь принял депутацию милостиво, но потребовал «на своих изменников, которые ему измену делали и в чём ему были непослушны, на тех опалу класть, а иных казнить и имущество их имать (отбирать), и учинить ему себе в государстве опричнину, двор ему учинить себе и весь обиход особый». Все условия царя были приняты, и царь вернулся в Москву.
Всю землю Иван IV разделил на две части. Одну он назвал опричниной (от слова «опричь» — особое), другую — земщиной. В земщине управление оставалось в руках Боярской думы, опричнина составляла личное владение царя. Для управления землями, отошедшими в опричнину, был создан «Опричный двор» со своими учреждениями и штатом чиновников-дьяков. В состав опричнины вошли лучшие области, расположенные в центре государства. С территории опричнины были удалены князья и бояре; их вотчины были взяты «на государя». Бывшие боярские вотчины были розданы мелким дворянам. Из мелких и средних помещиков Иван IV создал особый отряд в тысячу человек, давших царю клятву служить ему верой и правдой. Их стали называть опричниками. Опричники носили особую одежду, шитую золотом и серебром. К сёдлам привязывали собачью голову и метлу в знак того, что они перегрызут врагов государя и выметут измену с русской земли. Со своими политическими противниками — боярами — Иван IV расправлялся беспощадно. Он вошёл поэтому в историю под именем Грозного.
Опричнина, введённая Иваном Грозным, имела большое прогрессивное значение. Она подорвала силы бояр и княжат, раздиравших страну на части, и способствовала централизации Русского государства.
Ливонская война вызвала большие расходы. Страна была разорена и переживала глубокий хозяйственный кризис. Это тяжело отразилось на положении народных масс. Особенно страдало крестьянство. На него легло непосильное бремя всё увеличивающихся налогов, его грабили опричники. Переход крестьян из рук бояр и монастырей в руки дворян сопровождался увеличением барщины и оброка. Раньше размер крестьянских повинностей устанавливался «по старине». Теперь помещики сами устанавливали денежный и натуральный оброк и увеличивали число дней работы на барской пашне. Крестьяне при первой возможности уходили от своих помещиков или массами бежали на юг, на восток, за Волгу. В 1581 году Иван IV временно, «впредь до государева указа», запретил переход крестьян в Юрьев день. Годы, во время которых запрещался переход крестьян в Юрьев день, назывались «заповедными летами» (от слова «заповедь» — запрещение). Это запрещение вводилось в интересах дворян-помещиков, которые постоянно жаловались, что они не могут нести государству службу и аккуратно платить подати из-за побегов крестьян или из-за того, что их переманивают другие помещики. Идя навстречу требованиям дворян, царь Иван IV своим указом о запрещении перехода крестьян в Юрьев день фактически закрепощал крестьян.
В последние годы царствования Ивана IV многие предприимчивые люди, особенно из богатых купцов, стали проникать далеко за пределы Московского государства — за Урал, в глубь Сибири. Среди таких разбогатевших купцов были особенно известны Строгановы. Они захватили много земель по Уралу и построили здесь большие соляные варницы. Для охраны своих владений Строгановы построили также несколько небольших крепостей, завели артиллерию и стали нанимать отряды служилых людей, чаще всего донских казаков. Казаками называли в то время вольных людей, живших в донских степях между Русским государством и Крымской Ордой. Прилив беглых крестьян на Дон, где жили казаки, особенно увеличился в конце XVI века, когда в центральной части России усилились меры по закрепощению крестьян.
Многие донские казаки, не занимавшиеся земледелием, совершали набеги на татарские и турецкие владения или нанимались в разные пограничные отряды. Один из таких отрядов, под предводительством донского казака Ермака Тимофеевича, поступил на службу к Строгановым, имевшим соляные промыслы по Каме.
В 1581 году Строгановы дали Ермаку оружие, суда и деньги и послали за Урал, где в то время правил татарский хан Кучум, отказавшийся от подданства Москве. Казаки, вооружённые огнестрельным оружием, легко завоевали Сибирское ханство. Кучум со своими ордами ушёл в степь. Ермак отправил в Москву послов с известием о завоевании Сибири и с просьбой о помощи. Но Иван IV, занятый Ливонской войной, своевременной помощи послать не мог. В одну ненастную ночь, когда казаки спали в своём лагере, Кучум внезапно напал на них и многих перебил. Ермак, окружённый татарами, попытался с берега прыгнуть в лодку, но оступился и утонул в Иртыше.
