С началом Второй мировой войны вся оперативная работа сосредоточилась в Генеральном штабе сухопутных войск (ОКХ). Единственной операцией, которая была спланирована и проведена ОКВ, стала операция по захвату Дании и Норвегии весной 1940 года. Под влиянием Браухича и начальника Генерального штаба сухопутных войск генерала Ф. Гальдера Кейтель выступил против начала Французской кампании зимой 1939/40 годов, что привело Гитлера в неописуемый гнев. Потеряв над собой контроль, фюрер обвинил Кейтеля в том, что он якобы вступил в генеральский заговор, направленный против него, верховного главнокомандующего. Не ожидавший такой бурной реакции со стороны Гитлера, Кейтель тут же подал в отставку, но получил отказ. «Не надо принимать все так близко к сердцу», — примирительно заявил отошедший от приступа ярости Гитлер. После этого случая Кейтель дал себе зарок — никогда больше не оспаривать решений своего фюрера. Но начало Французской кампании под давлением генералитета все же было перенесено на весну 1940 года. После ее победоносного завершения Кейтель по поручению Гитлера провел переговоры о капитуляции Франции. Акт капитуляции был подписан на том же самом месте и в том же самом вагоне, в котором в ноябре 1918 года французский маршал Фош от имени победителей продиктовал свои условия поверженной Германии. Теперь возглавляемая Адольфом Гитлером Германия взяла реванш за то унижение, которому подверглась 21 год назад. И даже более того. Как известно, в 1918 году Германия не была оккупирована войсками Антанты и знамена победителей не были водружены над поставленным на колени Берлином. Теперь же, летом 1940 года, положение было совершенно иным — большая часть Франции была оккупирована немецкими войсками, над поверженным Парижем победно развевалось знамя со свастикой, а остатки наголову разгромленных британских дивизий едва унесли ноги в метрополию. Триумф германского оружия был полный. А унизительная для французов процедура капитуляции была мастерски проведена посланцем Гитлера Вильгельмом Кейтелем. Позор Германии 21-летней давности был отмщен. Гитлер и его генералы были в восторге. Германия ликовала. Кейтель был награжден Рыцарским крестом. 19 июля 1940 года в числе 12 других высших военачальников Третьего рейха Кейтель получил из рук Гитлера фельдмаршальский жезл.
Летом 1940 года вместе с рядом других высших военачальников Кейтель выступил против войны с Советским Союзом. И снова пришедший в страшную ярость Гитлер устроил ему бурный разнос. Глубоко оскорбленный фельдмаршал предложил фюреру подыскать себе другого начальника штаба ОКВ, на чье мнение он мог бы целиком и полностью положиться. Гитлер окончательно вышел из себя, в бешенстве прокричав, что ни о какой отставке не может быть и речи. «Кейтель не уйдет со своего поста, — кричал верховный главнокомандующий, — до тех пор, пока фюрер в нем нуждается!»
С началом войны против СССР руководство боевыми операциями на Восточном фронте, как было до этого и в Польше, и во Франции, и на Балканах, возглавил Генеральный штаб сухопутных войск, а за ОКВ осталось лишь руководство второстепенными театрами военных действий. К таковым в 1941 году относился лишь Североафриканский ТВД, где Э. Роммель не особенно считался с мнением ОКВ. Но сказать, что Кейтель не имел отношения к ходу вооруженной борьбы на Восточном фронте, нельзя. Под его руководством был разработан и издан ряд директив и приказов, в соответствии с которыми немецко-фашистские войска в ходе Второй мировой войны в массовом порядке совершали военные преступления и преступления против человечности везде, куда только ступал сапог немецкого солдата. В частности, он санкционировал массовый террор, безнаказанное уничтожение военнопленных и гражданского населения на оккупированных территориях Советского Союза. В мае 1941 года Кейтель подписал печально знаменитый приказ «О комиссарах», согласно которому немецким солдатам вменялось в обязанность расстреливать на месте без всякого суда и следствия захваченных в плен политработников Красной Армии. В июле 1941 года подписал приказ, наделявший рейхсфюрера СС Г. Гиммлера неограниченными полномочиями в проведении «расовой программы» на Востоке. Что такое «расовая программа», весь мир узнал осенью 1939 года, когда за подписями Гитлера и Кейтеля вышла директива, в которой армии и войскам СС в Польше предписывалось уничтожить всех евреев, интеллектуалов, священников и аристократов.
В сентябре 1942 года Кейтель снова попал в опалу к Гитлеру за что, что посмел заступиться за фельдмаршала Листа. Эта опала продолжалась несколько месяцев, когда фюрер даже не подавал руки своему главному военному советнику.
