В первые же дни зимовки американцам повезло: они повстречали старого француза с несколькими индейцами племени сиу. Это был канадский охотник; он говорил на языках большинства племен, живших по берегам Миссури, и согласился сопровождать экспедицию в качестве переводчика. В середине мая 1804 года началось плавание вверх по Миссури на шлюпке и двух больших челнах. В начале декабря, преодолев более 2500 километров, экспедиция остановилась на вторую зимовку, основав форт. С манданами, местными индейцами, по инструкции Джефферсона, бостонцы обращались хорошо и установили дружественные отношения. Индейцы помогали Льюису и Кларку, сообщали об условиях судоходства по рекам системы Миссури и о своих торговых путях. К весне 1805 года американцы построили шесть новых небольших челнов, так как большие речные суда могли оказаться непригодными для плавания в верховьях.
При осуществлении важнейшей задачи американской экспедиции - "отыскания лучшего водного пути от Нагорья к Тихому океану" - наибольшую помощь Льюису и Кларку оказала молодая индианка-горянка из племени шошонов, по имени Сакаджавеа. За несколько лет до встречи с путешественниками она сопровождала своих соплеменников, когда они отправились охотиться на бизонов в долину верхней Миссури, и была захвачена враждебными племенами в районе, где три горные реки, сливаясь, образуют Миссури. Живший там франко-канадский "лесной бродяга" Туссен Шарбонно случайно встретился с Сакаджавеа и женился на ней. По свидетельству участников американской экспедиции, Сакаджавеа "отличалась выдающимся умом и независимым характером". Она явилась с мужем и двухмесячным ребенком предложить свои услуги американцам и стала подлинным руководителем экспедиции на самом трудном участке пути. Льюис отослал на восток треть своих людей с мехами, скупленными за время путешествия, а с остальными 9 апреля 1805 года двинулся по Миссури на индейских каноэ.
13 июня экспедиция достигла Больших водопадов (Грейт-Фолс) на Миссури, первое описание которых дал Льюис. Выше водопадов началась страна шошонов - родина Сакаджавеа. На обход порожистого участка Миссури ушло около месяца. На западе Льюис увидел заснеженные пики горного хребта, позднее получившего его имя. В конце июля экспедиция достигла Три-Форкс (Трезубец) - места слияния трех истоков Миссури: самый западный и крупный они нарекли Джефферсон, средний - Мадисон и восточный - Галлатин (в честь видных сторонников Джефферсона). Посоветовавшись с Сакаджавеа, Льюис решил идти дальше вверх по реке Джефферсон. Но с индейцами, родичами Сакаджавеа, они встретились только через месяц, достигнув верховья Джефферсона и таким образом выполнив первое задание - проследили все течение Миссури. К несчастью, эти края были бедны и их обитатели питались лишь лесными ягодами, древесной корой и животными, если их удавалось добыть. Американцам, не привыкшим к такой скудной пище, пришлось съесть своих лошадей, впрочем, сильно отощавших, и покупать у туземцев всех собак, которых им соглашались продать. Индейцы даже прозвали путешественников "пожирателями собак".
С проводниками- шошонами американцы без особых затруднений перевалили южный участок хребта Йиттер-Рут и вышли на Лососевую реку (приток Змеиной, системы Орегона). Река здесь пролагала себе путь через узкое ущелье, по которому отряду было очень трудно идти, и шошоны показали более удобную северную дорогу, которая вывела бостонцев в долину Клируотер. Они там оставались до 7 октября 1805 года. Индейцы другого, родственного шошонам племени - опять-таки при участии Сакаджавеа - через три дня привели экспедицию на Змеиную реку.*(4) 16 октября бостонцы добрались до Орегона. Плавание вниз по этой реке, в том числе через порожистый участок, при пересечении Каскадных гор, прошло вполне благополучно. 12 ноября экспедиция достигла устья Вилламет. Отдохнув три дня бостонцы спустились до океана, закончив пересечение всего материка Северной Америки с востока на запад. Но, проведя на побережье неделю, вернулись в Новоархангельск.
Впервые за четыре года приобщиться к цивилизации. Жить в домах, где есть окна, а в окнах, страшно подумать, настоящее стекло! Есть досыта каждый день, а не когда повезёт на охоте. И выпить пива, вкус которого давно забылся. А водка? А ром? Да и запах горячего хлеба из печи пьянил крепче рома людей, питавшихся пресными лепёшками, мука для которых закончилась год назад.
Гости упивались комфортом. С наслаждением ели хлеб, щи и кашу, в меру выпивали и с вежливым недоверием выслушивали утверждения хозяев, что весь бассейн Орегона с притоками принадлежит Российской империи. Их не убеждал ни язык жестов Панаева, ни ломаный английский Кускова. Но когда в устье Вилламета вошёл прекрасный корабль, на борту которого прибыл для инспекции камергер двора е. и. в-ва! Присутствие такой персоны в отдалённом поселении о многом говорило умному человеку.