Началась 7-месячная, необычайно тяжёлая осада города, в которой принял участие военный флот Македонии. Царь Александр поначалу стал возводить 60-метровой ширины мол через канал, чтобы поставить на нём стенобитные и метательные машины. Но с финикийских галер, стоявших в двух гаванях Тира, неожиданно для македонцев высадился сильный десант у мола, который сжёг часть его деревянных конструкций и разрушил вражеские военные машины.
Тогда Александр приказал собрать со всего финикийского побережья флот в 250 различных судов, которые вместе с кораблями македонян блокировали Тир с моря, особенно его военные гавани. Македонский флот сумел одержать убедительную морскую победу над сильной эскадрой Тира, вышедшей из городских гаваней. Одновременно Александр приказал построить из земли, камней и деревьев широкую дамбу к острову. По дамбе под самые крепостные стены подвезли различные метательные и стенобитные машины. После многодневных усилий этих машин крепость Тир была взята осаждавшими в ходе ожесточённого штурма.
Только части жителей города удалось спастись бегством на кораблях, чьи экипажи смогли прорваться через блокадное кольцо вражеского флота и уйти в Средиземное море. Во время кровопролитного штурма Тира погибли 8 тысяч горожан, а около 30 тысяч были проданы победителями в рабство. Сам город в назидание другим был практически разрушен и надолго перестал быть центром мореходства в Средиземноморье.
После этого завоевателям покорились все города в Палестине, кроме Газы, которую пришлось брать силой. Город защищал персидский гарнизон под командованием мужественного военачальника Батиса. При осаде Газы использовались военные машины, в том числе катапульты и баллисты, доставленные из-под Тира. Их установили на огромном насыпном холме. Проломить стены крепости удалось только через несколько дней, и после нескольких неудачных для македонцев приступов город был взят. Победители в ярости перебили весь персидский гарнизон, сам город был разграблен, а жители проданы в рабство. Это произошло в ноябре 332 года до н.э.
Египет, одна из самых густонаселённых стран Древнего мира, покорился Александру Македонскому без всякого сопротивления. В конце 332 года до н.э. завоеватель основал в дельте Нила на морском побережье город Александрию (один из многих, кто носил его имя), который вскоре превратился в крупный торговый, научный и культурный центр эллинской культуры.
При покорении Египта македонский царь проявил мудрость великого государственного деятеля: он не касался местных обычаев и религиозных верований в противоположность персам, которые постоянно оскорбляли эти чувства египтян. Он сумел завоевать доверие и любовь местного населения, чему способствовала и чрезвычайно разумная организация управления страной.
В начале 331 года до н.э. Александр Македонский совершил во главе небольшого войска поход через знойную Ливийскую пустыню к храму Зевса Аммона, примерно в 300 километрах западнее города Мемфиса. Жрецы этого особо почитаемого древними египтянами храма посвятили его в ходе торжественной церемонии, по обычаю древних фараонов, в «сына Аммона» («сына Солнца»).
Весной 331 года до н.э. Александр Македонский, получив значительные подкрепления от царского наместника в Элладе Антипатра, вновь пошёл войной на Дария, который уже успел собрать большое войско в Ассирии. Македонская армия пересекла реки Тигр и Евфрат, и при Гавгамеле, недалеко от города Арбелы и развалин Ниневии, 1 октября этого же года противники сошлись в битве. У царя Дария теперь было мало надежд на успех в войне. Несмотря на значительный перевес персидского войска в численности и абсолютный — в коннице, полководец Александр, благодаря искусной тактике ведения наступательного боя, вновь одержал блестящую победу.
На сей раз он вёл в сражение армию численностью в 47 тысяч человек. Армия Дария III Кодомана вновь превосходила македонцев в 3-4 раза. Александр, находившийся со своей тяжёлой кавалерией «товарищей» на правом фланге македонской боевой позиции, пробил брешь между левым флангом и центром персов и затем атаковал их центр. После упорного сопротивления, несмотря на то, что левый фланг македонян испытывал сильное давление противника, персы отступили. В считанные минуты их огромная армия превратилась в толпы неуправляемых вооружённых людей. Дарий III бежал в числе первых, а за ним в полном беспорядке побежало все его войско, неся огромные потери. По некоторым данным, они исчислялись в 50 тысяч человек. Победители недосчитались всего 500 человек.
С поля сражения македонская армия двинулась на город Вавилон, который сдался без боя, хотя и имел мощные крепостные стены. Вскоре победители захватили персидскую столицу Персеполис и огромную царскую сокровищницу. Блестяще одержанная победа при Гавгамеле сделала Александра Македонского властелином Азии — теперь Персидская держава лежала у его ног.
