Александр, крайне обеспокоенный успехами персов, послал двух командиров, Амфотера и Гегелоха, на Геллеспонт с приказанием вновь набрать флот. Но здесь обстоятельства вновь начали складываться для него в благоприятную сторону. Дарий, получив известие о смерти Мемнона, решил отказаться от его плана и приказал Фарнабазу всех греческих наемников, находившихся под его командованием, послать в Финикию, где они должны были присоединиться к главным персидским силам. Дарий к этому времени выработал новый план войны. Он решил со всеми своими войсками итти навстречу Александру в Сирию и здесь разгромить македонян. Вот для чего ему нужны были греческие наемники Фарнабаза. Последний подчинился приказанию, но сам остался почти без войска и вынужден был свернуть операции на Эгейском море.
Поздней весной 333 г. Александр выступил из Гордия на восток и прибыл в город Анкиру (теперь Анкара, столица Турции). Отсюда македонская армия повернула резко на юг и быстрыми маршами стала пересекать Каппадокию. О прочном завоевании ее нечего было и думать: Александр получил известие о приготовлениях Дария и торопился занять горные проходы через Тавр, соединявшие Каппадокию с Киликией. Македонские войска двигались с такой быстротой, что сатрап Киликии Арсам не успел как следует укрепить так называемые «Киликийские ворота, ведущие из Каппадокии к городу Тарсу. Проход был захвачен ночной атакой легких войск под командой самого Александра. Небольшой персидский отряд бежал врассыпную. Македонская армия спустилась в Киликийскую равнину. Здесь Александра известили, что персы собираются разграбить и сжечь Тарс. Не теряя ни секунды, он поскакал со своей кавалерией вперед и успел захватить город, в котором уже начались первые пожары.
В Тарсе Александр тяжело заболел, искупавшись разгоряченный в ледяной воде горной речки Кидна. Долго находился он между жизнью и смертью, но в конце концов его крепкий организм победил. Едва оправившись, Александр послал Пармениона вперед на восток с частью войска занять проходы, ведущие из Киликии в северную Сирию. Каждая минута была дорога, так как, по совершенно точным сведениям, огромная персидская армия уже приближалась к Сирии.
Дарий, решив лично стать во главе своих войск и итти навстречу Александру, летом 333 г. выступил из Вавилона с крупными силами. К осени он находился уже в северной Сирии, около местечка Сохи, в двух днях пути от Аманских гор. Этот горный хребет, отрог Тавра, тянется с севера на юг, отделяя северную Сирию от узкой приморской равнины, на которой находился небольшой город Исс. Дарий остановился в Сохах и ждал здесь Александра. Открытые степные пространства северной Сирии являлись чрезвычайно удобными для действий многочисленной персидской конницы. Лучшей позиции Дарий не мог и желать. Македонские эмигранты, находившиеся в свите царя, настойчиво советовали ему никуда не уходить и именно здесь ждать Александра.
Но время шло, а македоняне не появлялись: Александр лежал больной в Тарсе. У персов начало истощаться терпение. В их головах появилась нелепая мысль, что македонский завоеватель просто-напросто боится их. Персидское командование имело тогда совершенно неправильное представление о реальном соотношении сил и было крайне преувеличенного мнения о боевых качествах своих войск. Дарий решил итти в Киликию, чтобы там «поймать» Александра. Персидская армия направилась в равнину Исса через восточные проходы Аманских гор. Насколько Дарий был уверен в победе, показывает тот факт, что он оставил при себе часть обоза, где находилась вся его семья: мать, жена и дочери. Остальной обоз был отправлен в город Дамаск, в южной Сирии, чтобы он не стеснял движения войск в горах.
В это самое время Александр, пройдя из Киликии в Исс и оставив в городе больных и раненых, двинулся в северную Сирию через южный проход Амана. Таким образом противники разошлись: в одно и то же время они пересекали Аманский хребет, но разными путями.
Македонская армия вышла к городу Мириандру и расположилась лагерем, будучи задержана осенним ураганом. Здесь Александр с величайшим удивлением узнал, что персы находятся у него в тылу, заняв ту самую равнину Исса, через которую он только что прошел. Не доверяя этому сообщению, он послал вдоль берега судно с разведчиками, которые должны были проверить донесения. Скоро они вернулись и сообщили, что, действительно, персидские войска стоят около Исса.
Положение македонян стало крайне опасным. Враг находился в тылу, перерезав пути сообщения. Быть может, южный проход был уже взят. Поражение или просто неудача в таких условиях явились бы катастрофой, так как отступать было некуда, Александр мгновенно выработал гениально-смелый план: вместо того, чтобы ждать, когда Дарий снова вернется в северную Сирию, он решил итти назад, в равнину Исса, навстречу персам.