Антивирусные препараты. В отличие от бактериальных инфекций, контролировать с помощью химиотерапевтических препаратов вирусные инфекции очень сложно. Бактерии, инфицировавшие клетку, для своей репликации используют собственные метаболические пути, и на них можно влиять с помощью антибиотиков и химиопрепаратов. Вирусы реплицируются в клетке с использованием ее собственных метаболических путей. Механизмы действия антивирусных препаратов и механизмы резистентности к ним у вирусов, обобщены в табл. 2.9.
Выбор химиопрепаратов для лечения поксвирусных инфекций основывался на результатах изучения особенностей репликационного цикла поксвирусов и синтеза вирусных белков, позволяющих осуществить их избирательный таргетинг, не нарушая метаболических процессов инфицированной клетки. Ниже, в основном, по работе К. Sliva и В. Schnierle (2007), приведено краткое описание препаратов, обладающих активностью в отношении инфекций, вызываемых поксвирусами.
Метисазон (methisazonum, 2-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-ЗН-индол-3-илиден) — гидразинкарботиоамид; синонимы: kemoviran, marboran, metisazon, viruzona, мербо-ран) — нарушает процесс сборки вирионов, угнетает синтез вирусных структурных белков. До 1960-х гг. рассматривался как противотуберкулезный препарат. В 1960 гг. активно изучался как препарат для химиотерапии натуральной оспы. Клинически было доказано, что этот препарат не эффективен при лечении развившейся болезни, но снижает заболеваемость и смертность, при введении с профилактической целью людям, контактировавшим с больными натуральной оспой. Наиболее оптимальным считался прием per os 3 г препарата двумя дозами с интервалом 8 ч (McClain D. J., 1997). Препарат используется для лечения больных с поствакцинальными осложнениями (вакцинальная экзема, гангренозная вакцина и др.).
Рифампицин (rifampicinum, rifampin; 3-[[(4-метил-1 — пиперазинил)имино]метил]) — подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. Противотуберкулезный препарат. Размножение поксвирусов рифампицин блокирует, предотвращая расщепление прекурсорных белков. Клиническая эффективность показана только при применении очень высоких доз, что исключает его широкое применение.
Рибавирин (ribavirin, copegus, rebetol, ribasphere, vilona, virazole) — синтетический аналог нуклеозидов, антивирусный препарат с плохо изученным механизмом действия в отношении ДНК-вирусов.
Цидофовир (CDV–Vistide, вистид) — ациклический нуклеозид фосфонат (acyclic nucleosidephosphonate). Селективно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, тем самым блокирует вирусную репликацию и транскрипцию. Рекомендуется для лечения поксвирусных инфекций, в том случае, если гипериммунный противооспенный иммуноглобулин оказывается неэффективным. Путем присоединения липида к молекуле цидофовира создан модифицированный препарат, который в 100 раз более эффективно, чем исходный, блокирует размножение ВНО в культурах клеток. В опытах на мышах показана его значительно более высокая и длительная профилактическая эффективность при ингаляционном введении (Bray М., Roy С., 2004). Механизмы резистентности поксвирусов к цидофовиру показаны на рис. 2.20.
Адефовир (adefovir dipivoxil, HEPSERA, ЕЕПСЕРА) — ациклический аналог адено-зина монофосфата. В клетке фосфорилируется под действием клеточных киназ в активный метаболит — адефовира дифосфат. Он ингибирует ДНК-полимеразу ДНК-вирусов (обратную транскриптазу), конкурируя с естественным субстратом дезоксиаде-нозина трифосфатом и вызывая обрыв цепи ДНК после его инкорпорации в вирусную ДНК. В условиях in vitro показывает значительную активность в отношении поксвирусов. Хорошо переносится человеком при приеме per os.
Новое направление в разработке антипоксвирусных препаратов включает разработку киназных ингибиторов, ранее применявшихся только для лечения онкологических болезней. Это новый класс препаратов, не ингибирующих репликацию поксвирусов, но уменьшающий их способность передаваться между клетками через блокирование полимеризации актина, играющего важную роль в межклеточной адгезии и передаче вирусов. Среди таких препаратов наиболее изучен противолейкозный цитостатический препарат иматиниб (Gleevec, STI-571, imatinib mesylate или Glivec). На рис. 3.101 приведено схематическое изображение цикла репликации поксвирусов с указанием «точек воздействия» антипоксвирусных препаратов.
Рис. 3.101. Схематическое изображение цикла репликации поксвирусов с указанием «точек воздействия» антивирусных препаратов. По К. Sliva, В. Schnierle (2007)
