Вся вторая половина XIV в. прошла под знаком ожесточенной борьбы христиан с мусульманами в Восточном Средиземноморье. Рыцари Родоса участвовали почти во всех военных предприятиях в ходе этой борьбы. В битве при Никополе в Болгарии в 1396 г. турецкий султан Баязид I разгромил цвет французского, германского, венгерского и родосского рыцарства. Король Венгерский Сигизмунд из династии Люксембургов при поддержке папы римского Бонифация IV организовал против турок очередной Крестовый поход с целью помочь византийцам, теснимым османами, осадившими Константинополь.. Под знамена венгерского короля собралось десятитысячное войско. Значительную часть армии крестоносцев составляли французы (1 000 рыцарей и оруженосцев, а вместе со слугами – не менее 2 500 человек). Остальную часть войска Сигизмунда составляли венгры, хорваты, валахи, поляки, германцы, итальянцы, англичане и даже датчане. Крестоносцы двигались на турок вдоль р. Дунай. Сопровождавшая их транспортная флотилия везла по реке продовольствие. Крестоносцы без сопротивления овладели болгарским г. Видином и после пятидневной осады взяли штурмом г. Рахов. Следующим на очереди был Никополь. Узнав о резне населения, учиненной в Рахове крестоносцами Сигизмунда, раздосадованными оказанным им упорным сопротивлением, никопольцы решили защищаться не на жизнь, а на смерть. Осада Никополя крестоносцами продолжалась 16 дней, пока на подмогу осажденным не подоспела турецкая армия.
Главное турецкое войско под командованием самого султана Баязида-Молнии осаждало столицу Византии. Но, узнав о приближении крестоносцев, турки сняли осаду Константинополя и ускоренными маршами двинулись навстречу войску венгерского короля через Адрианополь, Шипку и Тырнов. 24 сентября 1396 г. турецкая армия встала лагерем под Никополем, на холмистой местности, в 6 км от стана крестоносцев. Силы сторон были примерно равны (около 10 000 крестоносцев и около 12 000 турок). Османы заняли позицию на высоте южнее Никополя. На самой высоте, во рвах, за палисадом, расположилась отборная турецкая пехота – янычары («новые войска») – пешие лучники. Кроме лука со стрелами, эти превосходные стрелки были вооружены копьями, саблями и ятаганами. Впереди были рассыпаны турецкие конные лучники, а за высотой укрыта тяжелая турецкая кавалерия («сипахи» или «спаги») под командованием самого султана Баязида. Османский боевой порядок был рассредоточен в глубину. Его опорой являлась окопавшаяся янычарская пехота.
На созванном королем Сигизмундом военном совете предводители разных частей крестоносного войска долго спорили о том, кому начинать битву. Французы особенно настаивали на первенстве, желая присвоить себе одним славу победы. Один из их вождей, сьер де Куси, вошел в историю своим знаменитым, преисполненным гордыни заявлением: «Даже если небо вздумает упасть на нас, одних только французских копий хватит для того, чтобы его удержать!». Крестоносцы разошлись, так ни о чем и не договорившись. Наутро французский контингент выступил из лагеря на турок, не дожидаясь подхода союзников. Французские рыцари «с фурией» атаковали турецких конных лучников. Последние обратились в притворное бегство. Увлекшись их преследованием, французы попали под град стрел окопавшихся на своей хорошо укрепленной позиции пеших янычар. Одновременно «сипахи» вышли из-за правого фланга турецкой пехоты, охватили левый фланг французских рыцарей, окружили и уничтожили их. Туркам удалось уничтожить крестоносцев по частям. Главные силы армии крестоносцев во главе с самим королем Сигизмундом появились на поле боя уже после разгрома французов. Турки повторили свой маневр и разбили остальное крестоносное войско. Сам Сигизмунд только чудом избегнул турецкого плена. В составе крестоносной армии в битве участвовали и рыцари Родоса во главе с Филибером де Найяком (или Найлаком), которому едва удалось спастись бегством с горстью рыцарей. Вскоре после своего чудесного спасения от турецких сабель Филибер де Найяк был избран Великим Магистром рыцарей Родоса.
В мае 1402 г. над Османской Турцией разразилась гроза. «Железный Хромец» - среднеазиатский завоеватель монгольского происхождения Тамерлан (Тимур-Ленг, именовавшийся русскими летописцами Темир-Аксак-Ханом) разгромил турецкую армию в сражении при Анкаре (в этом бою им был пленен сам султан Баязид I). После нескольких кровавых сражений и двухнедельной осады Тимур взял штурмом Смирну, превращенную рыцарями Родоса в мощную крепость. После ухода Тамерлана рыцари Родоса построили поблизости от развалин античного города Галикарнасса крепость, названную ими - в честь Святого Апостола Петра – «Петронио» или «Петруми» (Бодрум). Посредством иоаннитской крепости на о. Кос и расположенной напротив нее не малоазиатском побережье крепости Бодрум рыцари Родоса могли контролировать пролив между о. Кос и материком.
