Через год после потери Смирны, в 1403 г., рыцари Родоса подписали с мамелюкским Египтом союзный договор, направленный против Тамерлана. Одним из пунктов договора было дозволение, данное египтянами на восстановление иоаннитами госпиталя в Иерусалиме. Орден пребывал в мире с Египтом в течение 20 лет. Но в 1424 и 1425 гг. флот египетского султана дважды напал на Кипр (остров был захвачен в 1426 г.). А в 1440 г. мамелюкский флот султана Египта Якмака аз-Захира появился у самого Родоса.
Незадолго до взятия Смирны Тимуром и постройки Бодрума pодосскими рыцарями им представилась возможность овладеть землями Морейского деспота – вассала греческого автократора Константинополя, имевшего все меньше реальной власти даже над своими греческими подданными. Иоанниты, равно как и стоявшие за из спиной западные державы, надеялись, путем захвата Пелопоннеса и основания там мощного в военном отношении орденского государства, остановить разрастание турецкой державы. В 1399 г. рыцари Родоса начали в морейской столице Мистре переговоры с Феодором Палеологом, деспотом Мореи, о принятии им – надо думать, для начала! – вассальных обязательств по отношению к Ордену Святого Иоанна. Деспот Морейский, с учетом все нараставшей турецкой угрозы и предложенной ему Орденом немалой суммы денег, проявил готовность стать вассалом Ордена, но переговоры оказались сорваны из-за сопротивления греческого населения Мореи (дело дошло до вооруженных столкновений). Предводители восставших греков резко отрицательно отнеслись к любой форме присоединения православной Мореи к орденскому государству католических рыцарей Родоса. Переговоры были прерваны в 1404 г. Более никаких шагов в вышеописанном направлении не предпринималось.
По мере прогрессировавшего на протяжении всей I половины XV в. упадка Византийской Империи одна за другой предпринимались все новые попытки объединить христианские державы против турок, неизменно оканчивавшиеся провалом. Между тем, Родос снова и снова подвергался нападениям мусульман. При этом турки проводили как бы «разведку боем», на практике изучали особенности тактики рыцарей Родоса и готовились к решающему удару. Могущественный Египет также стремился избавиться от рыцарей Родоса раз и навсегда, поскольку орденский флот грабил египетские корабли и тем самым причинял огромный ущерб египетской экономике. В 1440 г. египетский флот, под предлогом того, что «Родос в древние времена зависел от Египта», захватил принадлежавший Ордену о. Кастеллоризо. Затем 18 египетских галер атаковали Родос. Маршал Ордена, возглавивший флот родосских рыцарей, вышел из гавани и, хотя орденский флот значительно уступал египетскому, вступил в сражение с неверными. Морской бой продолжался целый день, пока ночная темнота не принудила флоты противников разделиться. Потери иоаннитов составили не более 70 человек убитыми и ранеными, потери мамелюков – более 700 человек. Египетский флот установил блокаду островов Родос и Кос. Однако рыцарям Родоса удалось прорвать эту блокаду и вынудить египтян отступить. В 1444 г. последовало новое нападение египтян на Родос. Восемнадцатитысячная армия мамелюков осадила столицу Родоса, а египетский флот блокировал иоаннитские гавани, но неоднократные штурмы не принесли удачи египтянам. Осада продолжалась 40 дней. Боевые действия на море шли с переменным успехом, пока в 1445 г. не был заключен мирный договор между Орденом и Египтом и произведен обмен военнопленными.
В 1453 г. турки-османы после продолжительной и кровопролитной осады захватили Константинополь (при этом погиб в бою последний византийский автократор). Родосское государство иоаннитов осталось последним серьезным противником турок в Восточном Средиземноморье. Теперь и рыцари Родоса окончательно уяснили себе – враг у ворот! Теперь и для них началась борьба не на жизнь, а на смерть. Осознание этого иоаннитами выразилось, в частности, в титанических усилиях Великих Магистров, направленных на то, чтобы максимально укрепить фортификационные сооружения столицы и гаваней Родоса, усилить прочие крепости, расположенные как на острове за пределами столицы, так и на других островах, относившихся к числу орденских владений, расширить склады продовольствия, вооружения и боеприпасов. Путем издания соответствующих законов Орден пытался создать, хотя бы в общих чертах, план обороны города и селений. В 1465 г. Великий Магистр П.Р. Закоста разделил крепостные стены столицы Родоса на участки, каждый из которых надлежало оборонять одному из «языков» Ордена. К 1467 г. иоанниты возвели на Родосе много новых укреплений. Были выкопаны дополнительные рвы и сооружена новая стометровая стена высотой до 10 м. В 1474 г. Джованни Батиста дельи Орсини, а в 1479 г. - Пьер д’ Обюссон определили, в каких крепостях надлежит укрыться сельскому населению Родоса в случае вражеского нападения.
