Во второй половине правления Баязида II мир, а точнее османский геополитический контекст, резко изменился. Высадка Васко да Гамы на Малабарском побережье в 1498 году положила начало эпохе португальского морского господства в Индийском океане. Создание империи Сефевидов, туркменской конфедерации во главе с шиитским суфийским шейхом с мессианскими наклонностями, которая с 1501 года господствовала в западном Иране, а с 1510 года - на всем Иранском нагорье, изменило ситуацию на восточной границе империи. Португальцы угрожали системе средиземноморской торговли, от которой во многом зависело процветание Османской империи, а также Венеции и мамлюков. Сефевиды угрожали власти Османской империи в Анатолии. Их программа была обращена к анатолийским туркменам, которые возмущались властью Османской империи. Многие из них все еще хранили верность Караманидам или Аккюнлу; все они были возмущены централизаторской программой османов. Идеология Сефевидов обещала устранить недовольство туркмен, предлагая позитивную альтернативу османскому правлению. К счастью для османов, мамлюки считали себя хранителями суннитского ислама, поэтому они не были склонны к союзу с Сефевидами.
Вторжение португальцев в Индийский океан угрожало жизненно важным интересам мамлюков, контролировавших путь через Красное море, по которому многие пряности и другие товары из региона Индийского океана попадали в Средиземноморье и, соответственно, в Европу. Португальское господство в Индийском океане и открытие Капского пути для торговли угрожало торговому процветанию Средиземноморья, равно как и слабости мамлюкского режима. У португальцев был последовательный геополитический план по установлению господства в Индийском океане путем контроля над теми же морскими "дросселями", которые волнуют современных стратегов: Малаккским, Ормузским проливами и Баб-эль-Мандебом, входом в Красное море. В ответ на просьбы купцов из Индийского океана о защите от португальцев мамлюкский султан Кансух аль-Гаури в 1505 году начал развивать свои военно-морские силы. Османы предоставили ему снаряжение, материалы и персонал. Эта политика преследовала несколько целей: отбить у мамлюков желание вступать в союз с Сефевидами против османов, помешать португальцам блокировать дальнейшую османскую экспансию на восток и поставить мамлюков в положение османских клиентов. С этого момента, по крайней мере на протяжении столетия, османская великая стратегия охватывала Индийский океан, а также Средиземное и Черное моря. Мамлюки вступили в союз с султаном Гуджарата, управлявшим Суратом, крупным торговым портом на западном побережье Индии, против португальцев, но потерпели сокрушительное морское поражение в 1509 году.
Баязид осторожно отреагировал на сефевидскую угрозу, приказав депортировать сторонников Сефевидов в Европу и отправив армии на восточную границу в 1501 и 1507 годах, но избежав открытой войны с Сефевидами. В 1511 году по всей Анатолии вспыхнуло массовое восстание туркмен. Баязид, постаревший и больной, не предпринимал никаких действий. Три его взрослых сына были губернаторами провинций со своими собственными учреждениями, но только Селим, известный в истории как Явуз (Мрачный), имел хорошую военную репутацию. Он победил своих братьев и занял трон, сместив своего отца, в 1512 году. Вскоре после этого Баязид умер от естественных причин; в течение года Селим казнил своих оставшихся в живых братьев и их сыновей.