«Жрецы вынесли суровый приговор двум столетиям персидского «дурного правления и пренебрежения», до неузнаваемости преувеличив святотатство персов; Артаксеркса III, который завоевал Египет одиннадцатью годами ранее, они прозвали «Мечом» и обвинили в убийстве священного быка Аписа, поедании его мяса и замене этого священного животного отвратительной обезьяной. Возможно, что при персах привилегии и доходы храмов уменьшились, но эти легенды об их зверствах не имеют ничего общего с реальностью. Однако они отвечали стремлениям Александра, провозгласившего себя мстителем за нечестивость персов».
332 г. до н. э. Во главе армии из 40 тысяч македонян и греков Александр Македонский прибывает в Пелусий в северо-восточной части Дельты, где персидский сатрап без сопротивления уступает ему Египет. В Мемфисе Александр склоняет на свою сторону верховных жрецов, принеся жертвы египетским богам и особенно богу Птаху, почитавшемуся в облике быка Аписа. Взамен Александр коронуется в храме Птаха как царь Египта. К этому моменту ему исполнилось 24 года.
331 г. до н. э. В начале года Александр плывет на север через Дельту в поисках подходящего места для основания города, из которого можно будет управлять страной и торговать по морю с Грецией. На западной границе Дельты, на краю пустыни, между Мареотийским озером и Средиземным морем, он основывает Александрию. Отсюда с несколькими товарищами он совершает долгое путешествие на запад, к границам Киренаики, чтобы заручиться обещаниями дружбы и сотрудничества от местных правителей. Затем он сворачивает внутрь страны и через Западную пустыню прибывает в оазис Сива, чтобы вопросить оракул в храме Аммона (ливийский вариант бога Амона). Оракул называет его сыном Зевса.
Александр возвращается в Мемфис и приступает к созданию административной системы Египта. Он поручает Клеомену, греку из Навкратиса, собирать налоги для строительства Александрии и содержания греческих гарнизонов и флота. Эта должность делает Клеомена настоящим хозяином страны, что вскоре получило формальное подтверждение:. Александр назначил его сатрапом (наместником) Египта.
В мае Александр покидает Египет, чтобы продолжить войну с персидским царем Дарием.
Александр сам разработал план великого города, который должен был носить его имя. Он указал, где следовало устроить агору, сколько построить храмов в честь греческих и египетских богов и где должна проходить линия городских стен. Чтобы разметить свой план на земле, он воспользовался ячменными зернами, что было воспринято как благое предзнаменование, указывающее на будущее процветание города. Согласно некоторым источникам, внезапно появились большие стаи птиц и быстро склевали все зерна, приведя Александра в сильное смятение. Но его прорицатели убедили его взять себя в руки, истолковав случившееся как знак того, что город не только будет владеть обильными ресурсами, но и станет кормильцем многих других народов.
Основание Александрии явилось самым крупным вкладом Александра в мировую культуру, хотя он пробыл там слишком мало, чтобы увидеть построенным хотя бы одно здание. Восемь лет спустя, после смерти Александра, его полководец Птолемей привез тело великого завоевателя в Александрию для погребения. При Птолемее IV Филопаторе оно было перемещено в монументальную гробницу — Сому. Последнее упоминание о том, что тело находилось в гробнице, относится к 215 г. н. э., когда его видел там римский император Каракалла. К концу IV столетия тайна местонахождения гробницы вошла в пословицу; возможно, она была разрушена во время городских восстаний конца III века или сильного землетрясения 335 г. Новейшей выдумкой для привлечения туристов стало утверждение о том, что так называемая «алебастровая гробница» на Латинском кладбище города якобы является частью Сомы.