Мы уже говорили, что наиболее активным противником Испании было португальское духовенство. Уступка римским папой части (впрочем, очень небольшой) церковных доходов в пользу испанской короны еще больше усилила недовольство местного духовенства, которое всячески возбуждало португальское население. В 1637 г. в Эворе вспыхнуло первое возмущение против испанцев, в короткий срок перекинувшееся на всю Португалию, хотя ни дворянство, ни горожане, ни герцог Брагансский его не поддерживали. Ни одна из этих социальных групп не была серьезно заинтересована в восстании, несмотря на то, что местная знать не раз выражала свое неудовольствие по поводу раздачи земельных владений испанцам. Но знать, как и горожане, возлагала больше надежд на свои петиции королю, чем на восстание. Этим объясняется та легкость, с какой было подавлено первое восстание. Однако причины, его породившие, не только не исчезли, но, наоборот, были усилены еще рядом новых. Налоги росли. В Португалии рекрутировались солдаты для ведения войны во Фландрии.
Оливарес, не доверяя герцогу Брагансскому (несмотря на полную пассивность последнего), решил удалить его из Португалии, назначив вице-королем Милана. Но ввиду отказа герцога Оливаресу пришлось изменить, свои планы и назначить его командующим военными силами в Португалии.
Герцог получил задание отремонтировать все имевшиеся на португальской территории крепости. Для этого ему были посланы деньги из Испании. На лояльность герцога можно было бы смело рассчитывать, но его жена (испанка по происхождению, сестра герцога Медина-Сидонии) была женщиной весьма честолюбивой. Зная недовольство португальского населения, она всячески его разжигала. События в Каталонии создавали ситуацию, вполне подходящую для восстания. 24 августа 1640 г. был получен приказ, обязывавший герцога и португальское дворянство присоединиться к королевской армии. Это послужило очень удобным поводом. Дворянство отказалось исполнить королевский приказ, и 1 декабря вспыхнуло восстание. Регентшу арестовали, ее министр Васконсельос был убит. Восстание быстро охватило страну. Повстанцы захватили ряд крепостей, а также корабли, стоявшие на якоре в Лиссабоне. Герцог был провозглашен королем под именем Жуана IV. Манифест, опубликованный спустя некоторое время (1641 г.), оправдывал восстание ссылками на уже частично изложенные причины, но главным образом на то, что объединение Кастилии и Португалии привело последнюю к утрате ее международных позиций и к большим колониальным потерям.
При сложившихся в те годы обстоятельствах испанскому королю очень трудно было справиться с движением в Португалии. Война с Каталонией и Францией поглощала лучшие испанские силы, а полное истощение испанских финансов лишало правительство какой бы то ни было возможности вести эффективную борьбу, но испанские власти не всегда делали даже то, что по существу целиком зависело от них самих. Так, например, командующий королевскими войсками Андалусии герцог Медина-Сидонии сильно затягивал выполнение приказа о выступлении против Португалии во главе армии и флота, собранных в Кадисе и предназначенных к отправке в Бразилию для охраны американских колоний. Поведение герцога может быть объяснено его родственными связями с новой португальской королевой или тем, что уже тогда он имел определенные намерения, которые в скором времени обнаружились. Так или иначе, но герцог под всякими предлогами тянул с выполнением приказа до тех пор, пока восстание не развернулось в полной мере.
Новый португальский король поспешил заручиться союзами с Францией (1 июня 1641 г.), Голландией (12 июня) и несколько позже с Англией (январь 1642 г.). Первые две державы немедленно прислали в распоряжение Португалии свои военно-морские силы. Объединенная голландско-португальская эскадра начала военные действия на море против испанского флота. Первая встреча закончилась без каких-либо серьезных результатов для обеих сторон. Но во второй битве испанский флот разгромил эту объединенную эскадру.
На суше военные действия велись с обеих сторон чрезвычайно вяло, но тем не менее в 1644 г. португальцы выиграли сражение при Монтижо. Вестфальский мир 1648 г. сократил количество союзников Португалии. Несмотря на увеличение армии за счет наемников, набранных в Ирландии, Германии и Италии, сторонники Жуана IV потерпели ряд поражений. Войска Филиппа IV овладели Оливенсой и могли бы продвинуться еще дальше, если бы не непонятная медлительность испанских генералов. Пиренейский мир лишил Португалию открытой французской помощи, хотя Мазарини продолжал помогать ей тайно.