Уход французов не принес умиротворения. Один за другим вспыхивают очаги внутренних войн. Одним из главных узлов противоречий стала Романья, из территории которой Александр VI решил выкроить владение для своего сына Цезаря Борджа. Это затрагивало непосредственно интересы Милана и Венеции, которые сами претендовали на Романью. Вторым пунктом столкновения стала восставшая Пиза, против которой сразу же после прихода французов Флоренция начала изнурительную войну (1494–1509), чтобы восстановить в ней свое владычество.
Пиза искала союзников. Венеция, которая не прочь была укрепиться на западном побережье Италии, охотно оказала поддержку войсками. В свою очередь Моро не мог остаться равнодушным к возможному усилению Венеции, как и вообще к необыкновенному росту ее престижа после Форново, когда Светлейшая пыталась играть роль спасительницы Италии. Для нейтрализации влияния Венеции в Тоскане герцог Миланский не только сам принял участие в Пизанской кампании, но и привлек императора, снабдив его деньгами. Таким образом, конфликт Пиза — Флоренция превратился в общеитальянский.
Между тем Франция, несмотря на неудачный поход Карла VIII, отнюдь не оставила намерений покорить Неаполь. Сведения о подготовке еще одной экспедиции начали поступать буквально сразу же после ухода Карла VIII. Уже в январе 1497 г. Франция сумела вернуть себе ряд крепостей в Северной Италии — Нови, Алессандрию. Не менее деятельно велась и дипломатическая подготовка нового вторжения.
Новому французскому королю Людовику XII (Карл VIII умер в 1498 г.) предстояло исправить ошибки своего предшественника. Он понимал, что прежде, чем возобновлять военные действия против далекого Неаполитанского королевства, необходимо прочно закрепиться на севере полуострова. Ближайшим объектом агрессии должен был стать Милан — "замок полуострова". Первую претензию на него он заявил уже при вступлении на престол: титул "герцог Миланский" был включен в официальную титулатуру французских королей.
Изменение направления французской агрессии и то перераспределение сил внутри самой Италии, которое явилось следствием похода Карла VIII, привели к изменению ориентации и перегруппировке итальянских государств. В приходе французов на этот раз активно были заинтересованы: Венеция (Франция становилась для нее естественным союзником в борьбе против притязаний империи и в поддержке ряда ее собственных притязаний в Восточной Ломбардии); папа, стремившийся полностью подчинить мелкие синьории Романьи и Анконской марки и видевший во Франции единственную опору в борьбе с остальными итальянскими государствами; Флоренция, которая в свою очередь рассчитывала, что Франция не захочет чрезмерного усиления папства и не допустит присоединения к Папскому государству и ряда городов Тосканы; кроме того, флорентийцы надеялись на поддержку Людовика XII в пизанской кампании. Все эти государства не только высказали благожелательное отношение к планам Людовика XII относительно Милана, но и обещали помочь деньгами и войском. Французская экспедиция для завоевания одного из итальянских государств осуществлялась силами и средствами самих итальянцев (Людовик XII располагал для итальянского похода весьма ограниченными силами — не более чем 10-тысячным войском).
Военные действия начались осенью 1499 г. захватом Тортоны французским кондотьером Тривульцио. Несмотря на то, что герцог Миланский располагал крупными силами, французы сумели стремительно развить первый успех. Уже через неделю они оказались под стенами Милана. "Крепости мало стоят, когда народ тебе враг", — писал Макиавелли в своих "Рассуждениях", имея в виду события в Ломбардии. Моро с остатками войска отступил к столице и старался подготовить Милан к обороне. Но миланцы не желали осады. В городе вспыхнуло восстание, и герцогу пришлось спасаться бегством (6 октября 1499 г.). В его руках осталась только цитадель.
Вскоре вся Ломбардия очутилась под властью французов.
Не военная или финансовая слабость, а главным образом народное недовольство, прямая враждебность миланской олигархии и предательство феодалов — начальников крепостей, т. е. по существу те же причины, что обеспечили быстрый успех Карла VIII в Неаполитанском королевстве, явились залогом столь быстрого успеха французов в Ломбардии.
