На этот раз французы решили обосноваться более прочно. Ломбардию официально присоединили к королевскому домену. В результате некоторой реорганизации государственного управления вся власть сосредоточивалась в руках дворянско-купеческой олигархии под французским контролем. Тайный герцогский совет заменили неким подобием сената, куда входили и французские феодалы. Налоги снизили для Милана примерно на одну треть, но миланцы остались недовольны, полагая, что за сдачу города без боя они заслужили полное освобождение от налогов. Исполнительную власть осуществлял наместник короля. Им стал кондотьер Джан-Джакомо Тривульцио, человек, который даже в те отнюдь не щепетильные времена славился исключительной жестокостью. Его правление вскоре вызвало новое восстание в городе. Как писал Гвиччардини, не только политика французов, а и их обычаи, костюмы — все настраивало миланцев против них, но главным образом — "крушение надежд на свободу". 5 февраля 1500 г. Моро смог вернуться в Милан во главе войск, набранных им в Швейцарии. Но успех его оказался кратковременным. Если в первый раз на завоевание Ломбардии французам понадобилось три недели, то вторично на это ушло три месяца. Моро боролся с полным напряжением сил, и теперь уже общественное мнение городов и крепостей, побывавших под властью французов, было на его стороне. Но его наемные войска изменили ему, в решающий момент отказавшись вступить в бой.
Моро был разбит (7 апреля), взят в плен и окончил свои дни во французском замке Лош. Ломбардия вновь очутилась под властью Франции.
Содержание в Ломбардии огромного войска стоило немалых денег. Большую часть расходов Людовик XII решил переложить на своих союзников, в частности на Флоренцию, куда он послал для участия в осаде Пизы несколько отрядов. Платить им должна была Флоренция. Кроме того, Людовик XII потребовал вернуть ему те суммы, которые флорентийцы брали в свое время взаймы у Лодовико Моро, и предоставить не менее 50 тыс. флоринов для подготовки французского похода против Неаполя. Флоренция, уже и без того испытавшая тяготы в связи с пизанской войной, не могла взять на себя столь непосильное бремя расходов, но опасалась и раздражать Людовика отказом.
Трудности пизанской войны и неудача штурма 7 июня 1500 г. привели и без того мало дисциплинированные отряды французских войск к полной деморализации. Теперь они представляли прямую угрозу Флоренции. Тяжесть положения усугублялась тем, что и другие города Тосканы готовились поднять восстание (Ареццо, Пистойя), а на севере Тосканы отряды Цезаря Борджа захватили некоторые флорентийские крепости и угрожали самой Флоренции. Только колоссальным напряжением всех финансовых возможностей (Флоренция должна была выплатить сразу около 200 тыс. дукатов) и благодаря бешеной энергии секретаря республики Макиавелли Флоренции удалось избежать опасности. Спасению Флоренции способствовало также то, что Людовик XII, преодолев, наконец, дипломатическое сопротивление Испании его неаполитанским планам и заключив с ней в ноябре 1500 г. договор о разделе Неаполитанского королевства (Франция получала Неаполь, Кампанию, Абруццы, Испания — Апулию и Калабрию), смог, наконец, отправиться в поход и ему пришлось отозвать свои отряды из Тосканы.
Неаполитанское королевство, находившееся в полной изоляции (все его возможные союзники оказались связаны с Францией), фактически без войска (Фердинанд II сумел собрать лишь около 7 тыс. человек против 30 тыс. французов и испанцев), не могло оказать сколько-нибудь успешного сопротивления, хотя отдельные крепости оборонялись с необыкновенным упорством.
При приближении вражеских войск жители Неаполя и Капуи (горожане, нобили, духовенство) единодушно поклялись в верности своему королю. Но стойкость горожан не могла спасти общего положения — не было союзников, не было армии, бароны во главе с королевским сенешалом графом Мельфи перешли на сторону врага, а в Капуе нашелся предатель, открывший ворота. За год французы и испанцы завоевали Неаполитанское королевство — каждый свою часть. 1 марта 1502 г. в Таранто сдался последний арагонский отряд. Неаполитанское королевство перестало существовать. Это был момент наивысшего торжества Франции в Италии и в то же время начало прямого соперничества Франции и Испании — правда, пока только на юге полуострова.
Весной 1503 г. между французскими и испанскими войсками начинаются столкновения из-за спорных областей — Базиликаты и Капитанаты. Это взволновало итальянские государства, все с тревогой ждут, что испанцы, используя военное преимущество, двинутся на север и отнимут у Франции Ломбардию. Но тревога оказалась напрасной. Испания, вытеснив французов с юга, предпочитает закрепить свое положение и соглашается подписать трехлетнее перемирие с Францией (11 февраля 1504 г.).
