Основную военную силу Святейшей лиги составляли наемные испанские и швейцарские отряды. Длительная война истощила папскую казну, и в качестве платы за услуги Юлий II предложил испано-швейцарской армии Флоренцию. К тому же он намеревался оказать услугу главе рода Медичи влиятельному кардиналу Джулиано и, восстановив власть Медичи во Флоренции, тем самым приобрести влияние и в Тоскане. Объединенные испано-швейцарские отряды получили разрешение захватить Флоренцию и получить с нее контрибуцию. Флоренция не имела войск для сопротивления, ее милиция — единственная военная сила, которой она тогда располагала, была разбита под стенами Прато. Узнав об этом, другие города Тосканы сами предлагали испанцам ключи от своих ворот. Флорентийская олигархия, стоявшая у власти, чтобы избежать штурма и разграбления города, согласилась на его сдачу, восстановление власти Медичи и уплату 200-тысячной контрибуции. Смерть Юлия II (11 марта 1513 г.) и избрание на папский престол Джованни Медичи под именем Льва X надолго поставили Флоренцию в полную зависимость от папской политики; Лев X рассматривал город как собственное владение.
Необыкновенное усиление позиций папы решительно изменило позицию Венеции, которая вновь заключила. договор с Францией (1513 г.) в противовес блоку папа — Испания. Французы опять вторглись на территорию Ломбардии, но ощутительного успеха сумели добиться только после смерти Людовика XII, благодаря решительным действиям нового короля Франциска I. В результате победы при Мариньяно (13 сентября 1515 г.) объединенных франко-венецианских сил Франция вновь утвердилась в Милане, Венеция же возвратила себе Брешию и Бергамо и, таким образом, восстановила свое государство в тех границах, которые существовали до войны с Камбрейской лигой.
Истощение военных и финансовых ресурсов борющихся сторон и достижение некоторого равновесия сил приводят к заключению в марте 1517 г. общего мирного договора, который закрепляет сложившееся в ходе длительной борьбы разделение Италии на четыре зоны влияния: Венеции — в северо-восточной части, Франции — в Ломбардии, за папой остается его государство и Тоскана, на юге господствует Испания. Гарантами этого положения выступают Империя и Англия, которые заинтересованы в создании равновесия сил между Испанией и Францией. Папское государство и Венеция входят существенными элементами в новую систему европейского равновесия сил, и это приносит многострадальной Италии несколько лет спокойного существования.
Но уже в 1519 г. равновесие нарушается в пользу Испании. Имперскую корону после смерти Максимилиана I получает Карл I, испанский король, ставший императором Карлом V. Его владения объединяют большую часть тогдашней Европы (Нидерланды, Германию, Австрию, Испанию и Южную Италию), окружая Францию смертельным кольцом и угрожая ее национальному существованию. Единственной брешью в этом кольце, прерывающей сухопутные коммуникации между заальпийскими владениями Карла V, Германией и Нидерландами, с одной стороны, и Италией и Испанией, с другой, была Ломбардия.
Таким образом, владение Миланом становится для Франции жизненно необходимым, в то же время для осуществления общих планов Карла V и объединения его владений надо было изгнать Францию из Северной Италии. Италия вновь становится полем битвы крупнейших держав Европы.
Предупреждая намерения Карла V, французский король первым начинает наступление весной 1521 г. До 1525 г. в Северной Италии разворачиваются события франко-испанской войны, приносящие успех то одной, то другой стороне. Итальянские государства принимают в них самое минимальное участие.
Но в начале 1525 г. дело принимает неожиданный оборот: в битве при Павии французы терпят жесточайшее поражение, а король попадает в плен к испанцам. Собственно, победу над французами одержали по существу итальянцы, так как в многочисленной испанской армии под командой Пескары насчитывалось всего лишь 600 испанских солдат. Однако и силы победителя были на исходе. Испания стала перед финансовым крахом. Не получая жалованья, испанские наемники разбредались; отдельные отряды в поисках провианта занимались грабежом.
К тому же дела в обширной империи Карла V шли прескверно — вспыхнула Крестьянская война в Германии, началось брожение в Нидерландах.
