В декабре возобновились переговоры с Карлом V. Папа отказывался в пользу императора от своих крупнейших городов в Северной Италии (Пьяченцы, Пармы, Модены) и уплачивал выкуп в 400 тыс. дукатов. Но так как платить было нечем, он еще полгода провел в Орвието в качестве пленника, пока Карл V, убедившись, что взять действительно нечего, не простил ему этот долг. Но величайшее унижение папства в Италии в целом еще предстояло. На Болонском соборе 1530 г. Климент VII вынужден был короновать императора, своего победителя, поработителя Италии, немецкой и итальянской коронами.
Последняя попытка Италии сбросить с себя чужеземное иго кончилась национальным позором. Папа, Савойя, Монферрато, Мантуя, Феррара признали себя вассалами императора; если не юридическим, то фактическим вассалом Карла V стала и медичейская Флоренция. Миланское герцогство, как и Неаполитанское королевство, было объявлено испанским владением.
Независимыми оставались только Венеция и Флоренция. Но судьбу последней предрешила предательская политика Климента VII. Чтобы вернуть своей семье восставший город, папа (сам из рода Медичи) призвал испанцев и немецких ландскнехтов, которые подвергли Рим столь жалкой участи.
Флоренция успела подготовиться к защите, срочно вооружив жителей и 10 тыс. крестьян контадо. Благодаря энергичным мерам и необыкновенному мужеству и стойкости ее защитников Флоренции удалось выдержать одиннадцатимесячную осаду, но в конце концов, обессиленный голодом, понеся тяжелые потери, город сдался на милость победителя. 12 августа туда вошли испанские войска, восстановившие тиранию Медичи. Фактически этим уничтожалась политическая независимость Тосканы.
Испанцы стали почти полными господами положения в Италии. За Францией сохранился только Пьемонт. Еще 30 лет она продолжает оставаться ареной военных действий соперников. На ее территории решаются вопросы национальной политики Франции и Испании. Но Италия теперь — только жертва, ожидающая решения своей судьбы; собственное участие ее государств в этих войнах ничтожно, они являются лишь поставщиками кондотьеров для борющихся держав. Венеция прочно замыкается в своей политике невмешательства. Единственной действующей силой Италии остается папа, который политикой лавирования, в основном профранцузского направления, старается сохранить некоторую видимость независимости. Разоренная, ослабленная экономически и политически, Италия перестает играть сколько-нибудь значительную роль в политической, а затем и в экономической жизни Западной Европы.
Вторая половина XVI в. и XVII в. — новая эпоха в истории Италии, эпоха феодальной реакции, когда Италия — прежде самая передовая страна Европы — уступает свои ведущие позиции другим западноевропейским странам. Промышленность хиреет, объем торговли сокращается, капиталистические отношения, появившиеся раньше, чем где-либо, слабеют, вновь укрепляются феодальные и полуфеодальные отношения. Вместе с тем приходит в упадок буржуазия и усиливается феодальная верхушка общества. Италия остается политически раздробленной.
В буржуазной историографии принято обозначать этот период эпохой испанского владычества. Действительно, Испания стала играть огромную роль в жизни Италии. В результате мира в Като-Камберези значительно расширилась территория, непосредственно подчиненная Испании: кроме Неаполитанского королевства, Сицилии и Сардинии, ей принадлежали теперь Миланское герцогство и целый ряд мелких феодов в Центральной Италии. Остальные государства были самостоятельными, но большинство из них находилось под сильным влиянием Испании. Это относится в первую очередь к Генуэзской республике с принадлежавшим ей островом Корсика, к Тосканскому герцогству (с 1569 г. — великому герцогству), сменившему Флорентийскую республику и присоединившему к своим владениям Сиену, а также к таким мелким государствам, как герцогства Мантуанское с Монферрато, Феррарское и Моденское, Парма и Пьяченца. Полной самостоятельностью пользовались только Савойское герцогство, куда входили Савойя, Пьемонт и графство Ниццское, Венецианская республика и Папское государство, под влиянием которого находилось герцогство Урбинское.
