Прекращение борьбы между Францией и Испанией, взаимное ослабление обеих держав вдохнули новые надежды в измученные итальянские государства. С инициативой объединения итальянских сил на этот раз выступила Венеция. 6 марта 1525 г. Сенат вынес постановление "воодушевить (
Эта неудача на время остановила создание антииспанской лиги. Но последовавшая вскоре смерть Пескары, освобождение из плена Франциска I быстро продвинули переговоры. 22 мая 1526 г. оформилась так называемая Коньякская лига, в нее вошли Франция, папа, Венеция, Генуя, Флоренция и герцог Миланский. Французский король по условиям договора выступал уже не как завоеватель, а только как союзник.
Итальянцы являлись истинными хозяевами новой лиги; французы в награду за помощь получали протекторат над Генуей и крепость Асти, Карл V оставался королем Неаполя, но только в качестве вассала папы; герцогство Миланское возвращалось Сфорца. Основу армии лиги должны были составить итальянцы.
Наступление решили начать двумя армиями (венецианской и папской) и прежде всего освободить от испанцев Ломбардию — ключ к остальным областям. Казалось, наконец-то, при столь благоприятных обстоятельствах, Италии удастся освободиться от завоевателей. Но еще до начала решительных военных действий, до получения каких-либо реальных результатов среди участников лиги вспыхнули раздоры, уже не раз губившие лучшие начинания итальянцев. Между Флоренцией и папой возникли разногласия из-за будущего дележа территории Сиенской республики, между Венецией и папой — из-за судьбы Феррары.
Действия армии лиги под командованием трусливейшего из полководцев Франческо Мариа делла Ровере отличались крайней нерешительностью и неэффективностью. Тактика его, по выражению одного из современников, заключалась в том, чтобы "постоянно удаляться от неприятеля и наконец одержать победу, не вынимая меча из ножен". После ряда военных маневров 6 июля итальянцы овладевают Миланом, но 24 июля опять его теряют. Бесплодно передвигаясь по Ломбардии, они понапрасну тратят деньги (войска получали поденную плату) и время. Наконец, начинается решительная подготовка к новому штурму Милана и захвату Генуи. Но уже поздно. Карл V успевает набрать в Германии довольно крупную армию (12 тыс. ландскнехтов) и, поставив во главе ее немецкого полководца Фрундеберга, посылает ее в Италию. Там она соединяется с остатками испанской армии под командованием французского изменника коннетабля Карла Бурбона. Объединенными силами они берут Милан и весной 1527 г. начинают движение на Рим, сопровождая свой путь грабежами. Армия Лиги, почти равная по численности испанской, бездействует.
В феврале испано-имперская армия подходит к Болонье, где в течение месяца ждет исхода переговоров с папой. Наконец, 15 марта соглашение подписано. Папа объявляет о роспуске Лиги, императорские войска получают приказ вернуться за Альпы. Но ни папа, ни Карл V уже не могут справиться со своими разложившимися армиями, превратившимися в бандитские отряды. В лагере немецких ландскнехтов вспыхивает мятеж. Они требуют похода на Флоренцию и Рим, и Карл Бурбон был бессилен что-либо предпринять. Пройдя Романью и обратив в пепел все встретившиеся им селения, банды вступают в Тоскану. Города сдаются один за другим. Но Флоренцию, которая, вновь изгнав Медичи, приготовилась к обороне, наемники предпочитают обойти стороной и спешат прямо к Риму. 5 мая огромная армия встала лагерем у стен беззащитного "вечного города", не располагавшего ни войсками, ни средствами, чтобы откупиться. Утром 6 мая первые отряды ворвались в Рим и бросились к собору св. Петра. Четыре тысячи римлян, изрубленных алебардами, легли между собором и Трастевером. Папа укрылся в замке св. Ангела. На следующий день начался повальный грабеж, варварское разрушение памятников, не щадились даже церкви. Город и окрестности были опустошены так, что начался голод, население ело собак и крыс. Папа довольствовался травой, нарванной в окружающих замок рвах.
