Неприятности брата вызвали напряжение во взаимоотношениях Лукреции с мужем. Альфонсо не нравилось то, что она поддерживает Чезаре. Эрколе полагал, что как правитель Романьи Чезаре не так опасен Ферраре, как мощная Венеция, Альфонсо же вел себя осторожнее и через посла делла Пинья заигрывал с Венецией. По свидетельству Санудо, 21 октября Альфонсо пожаловался Пинье, что венецианская синьория «относится к нему плохо, и он не знает почему. Уж не потому ли, что Лукреция послала людей на помощь Валентинуа? Что до него, то сам он не дал Чезаре ни одного чентезимо…» Посол заключает, что «было бы неплохо действовать вместе с доном Альфонсо. раз он испытывает вражду к Валентинуа…» Эрколе, стараясь изо всех сил войти в доверие к новому папе, отправил к нему 3 ноября на коронацию Ипполито и Ферранте, папского крестника.
Как бы сильно ни отличалось отношение к Чезаре (не исключено, что Альфонсо вел с венецианцами закулисную игру), какое бы сильное отвращение ни испытывал Альфонсо к литературному окружению Лукреции, физически его тянуло к жене — с первого года их брака и до самой ее смерти. Лукреция почти постоянно была беременна, и желание сделать ее беременной превратилось у Альфонсо едва ли не в одержимость. Чем больше у человека было детей, тем выше оценивалась его потенция. У деда Альфонсо, Никколо III, было столько детей, законных и внебрачных, что официальные составители генеалогического древа, дойдя до шестнадцати, сдались, добавив после шестнадцатого, Бальдассаре: «…и много других внебрачных». У Эрколе было восемь детей. 17 ноября Проспери доложил Изабелле, что, по слухам, Лукреция из-за новой беременности чувствует себя неважно. То, что это так и есть, подтвердилось в конце месяца. Прошел год с тех пор, как она родила мертвую девочку. Тогда Альфонсо пообещал ей ещё ребенка. Она очень на это надеялась, однако на следующий год у нее случился выкидыш. Единственное письменное свидетельство этому содержится в сентябрьском письме от 1505 года, присланном ей Бембо. Там говорится о «сильном разочаровании и напрасных надеждах прошлого года».
Тем временем дела Чезаре в Риме шли из рук вон плохо. Юлий II был воинственным папой с большими амбициями. Как и Александр, он намеревался взять папское государство под свой контроль и расширить свое влияние там, куда не успели добраться Александр и Чезаре. На Чезаре он смотрел как на расходное средство, от которого избавится, как только с его помощью добьется своей цели. Несколько месяцев играл папа с Валентинуа в кошки-мышки: он хотел, чтобы тот сдал ему последние свои крепости в Романье. 1 декабря пришло известие, что кавалерийские отряды Микелотто взяты в плен возле Ареццо. По свидетельству Макиавелли, сообщение это привело папу в восторг: «Ему казалось, что, взяв в плен этого человека, он раскроет все грабежи, кражу церковного имущества и другие злодеяния последних одиннадцати лет, совершенные в Риме против Господа и человека». На радостях Юлий сказал Макиавелли, что с нетерпением ожидает разговора с Микелотто, хочется «узнать о его фокусах: в дальнейшем это поможет ему лучше управлять Церковью». Расстроенный Чезаре пообещал передать Юлию некоторые свои крепости в Романье. Тем не менее, когда папский представитель явился в Чезену, братья Рамирес, кастеляны, состоявшие на службе у Чезаре, избили гонца и повесили его на стене замка, после чего послали папе издевательское письмо. Юлий рассвирепел и 20 декабря заключил Чезаре в башню Борджиа, в ту самую комнату, в которой Микелотто три года назад убил Альфонсо Бисельи.
