Обе стороны искали и получали иностранную помощь: католики — от Испании, протестанты — от Англии и Германии. Елизавета, подкупленная обещанием Кале, послала 6000 человек; 2000 из них взяли Руан, но Гиз захватил и разграбил город (26 октября 1562 года), а его жадные до добычи солдаты беспристрастно грабили и резали католиков и протестантов. В ходе этих действий был смертельно ранен Антуан де Бурбон, перешедший на сторону католиков. Гугеноты взяли под контроль большинство городов на юге Франции, разграбляя церкви и разбивая образа на религиозной почве. Их основная часть в 17 000 человек под командованием Конде и Колиньи направилась в Нормандию, чтобы объединиться с английским подкреплением. В Дрё их перехватила 17-тысячная католическая армия под командованием триумвиров; 19 декабря произошло яростное сражение, в результате которого на поле погибло 6000 человек; Сент-Андре был убит, Монморанси ранен и взят в плен гугенотами, Конде ранен и взят в плен католиками. На некоторое время французская вежливость возобладала: С Монморанси обращались как с героем, который, хотя и был главнокомандующим армиями короля, всегда сражался в строю и был ранен в семи битвах; а герцог Гиз принимал Конде как почетного гостя, обедал с ним и делил с ним единственную кровать в лагере.38 Нерешительная победа досталась католикам, но Париж и королевская семья некоторое время считали, что победили гугеноты. Екатерина восприняла эту новость спокойно, сказав: «Хорошо, тогда будем молиться Богу по-французски».39
Сам Гиз встретил смерть после победы. Во время развертывания армии для осады Орлеана он был застрелен из засады девятнадцатилетним гугенотом Жаном Полтро де Мере (18 февраля 1563 года). Герцог умер после шести дней мучений. Полтро, представ перед Екатериной, утверждал, что Колиньи нанял его за крупную сумму для убийства Гиза и что Беза обещала ему рай в случае успеха. Екатерина написала Колиньи письмо с просьбой ответить на обвинение. Он отрицал свою причастность к плану убийства; он часто предупреждал герцога остерегаться убийц; он признал, что слышал, как Полтрот объявил о своем намерении, и ничего не сделал, чтобы удержать его; он дал Полтроту сто крон, но для других целей; однако он не сожалел, что заговор удался, «ибо… фортуна не может нанести лучшего удара на благо королевства и церкви Божьей, и особенно она благосклонна ко мне и моему дому».40 18 марта Полтрот был растерзан лошадьми; в предсмертной агонии он повторил свои обвинения в адрес Колиньи.41 Генрих, теперь уже третий герцог Гиз, поклялся отомстить за смерть отца.
Екатерина продолжала добиваться мира; было совершенно ясно, что любая из группировок, в случае решительной победы, отстранит ее от власти и, возможно, свергнет с престола ее сына. Она призвала Л'Эпиталя обратно в свой Совет, организовала встречу Монморанси и Конде и убедила их подписать Амбуазский эдикт, положивший конец Первой религиозной войне (19 марта 1563 года). Условия были победой только для гугенотской знати: свобода совести и исповедания религии, «называемой реформированной», предоставлялась «всем баронам и лордам верховной юстиции в их домах, с их семьями и иждивенцами», а также «дворянам, имеющим вотчины без вассалов и живущим на землях короля, но лично для них и их семей». Гугенотское богослужение должно было быть разрешено в городах, где оно практиковалось до 8 марта 1563 года; в противном случае оно должно было ограничиваться окраинами одного города в любом сенешале или бейливике; в Париже оно было полностью запрещено. Колиньи обвинил Конде в том, что тот пожертвовал гугенотским сословием ради защиты своего класса.
15 сентября Карл IX, которому еще не было четырнадцати, был объявлен совершеннолетним; Екатерина отказалась от регентства, но не от руководства. В марте 1564 года она возглавила поездку короля и двора по Франции, отчасти чтобы показать народу его нового монарха, отчасти чтобы укрепить хрупкий мир. В Руссильоне она издала эдикт о частичной веротерпимости, призывающий каждую веру уважать свободу другой. После четырнадцати месяцев королевских странствий партия достигла Байонны (3 июня 1565 года), где Екатерина с радостью приветствовала свою дочь Елизавету, теперь уже королеву Испании, и провела тайные переговоры с герцогом Алвой, которые встревожили гугенотов. Они справедливо подозревали, что Алва советовал принять против них решительные меры, но из его сохранившихся писем к Филиппу ясно, что Екатерина отвергла его предложения, отказалась уволить Л'Опиталь и по-прежнему придерживалась своей политики мира.42 Вскоре после возвращения в Париж (декабрь 1565 года) она использовала все свое влияние, чтобы примирить Колиньи, Монморанси, Конде и Гизов.