непосредственно на пентамерные лиганд-ионные каналы, перечислены в Таблице 3-2. Если такая структура не кажется очень сложной, пентамерные ионотропные рецепторы имеют еще много разных подтипов. Подтип пентамерного ионотропного рецептора определяются на основе того, какие формы каждой из пяти субъединиц выбраны для сборки полностью составленного рецептора. То есть, существует несколько подтипов каждой из четырех трансмембранных субъединиц, что позволяет объединить несколько различных созвездий полностью сконструированных рецепторов. Несмотря на то, что естественный нейротрансмиттер связывается с каждый подтипом ионотропного рецептора, некоторые препараты используемые в клинической практике, и множество других находящихся на стадии клинических исследований, могут выборочно связываться с одним или несколькими этими подтипами, а с другими - нет. Это может иметь функциональные и клинические последствия. Конкретные рецепторные подтипы и специфические лекарственные средства, которые выборочно связываются с ними, обсуждаются в главах, охватывающих их специфическое клиническое применение.
Тетрамерные подтипы
Ионтропные глутаматные рецепторы имеют структуру, которая отличается от структуры пентамерных ионотропных рецепторов, которые только что обсуждались. Лигандионные каналы для глутамата включают субъединицы, которые имеют три полных трансмембранных региона, а четвертый представляет собой петлю повторного входа (Рисунок 3-3А), вместо четырех полных трансмембранных областей, показанных на Рисунке 3-2А. Когда выбираются четыре копии этих субъединиц (Рисунок 3-3B), они объединяются в пространстве и формируют полностью функциональный ионный канал с четырьмя петлями повторного входа, выстилающими этот канал (Рисунок 3-3С). Таким образом, тетрамерные подтипы ионных каналов (Рисунок 3-3) аналогичны пентамерным подтипам ионных каналов (Рисунок 3-2), но имеют только четыре субъединицы, а не пять. Рецепторные участки имеют различные местоположения на каждой из субъединиц; некоторые участки связывания находятся в канале, но многие участки расположенны за пределами канала.
Эта тетрамерная структура типична для ионотропных глутаматных рецепторов, известных как подтипы AMPA (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и NMDA (N-метил-ё-аспартат) (Таблица 3-3). Препараты, которые действуют непосредственно на тетрамерные ионотропные глутаматные рецепторы, приведены в Таблице 3-2. Рецепторные подтипы для глутамата в соответствии с селективным агонистом, действующим на этот рецептор, а также специфических молекулярных субъединиц, которые составляют этот подтип, перечислены в Таблице 3-3. Подтип-селективные препараты для ионотропных глутаматных рецепторов находятся на стадии разработки, но в настоящее время не используется в клинической практике.
Агонистический спектр
Понятие агонистического спектра для G-протеин сопряженных рецепторов, подробно обсуждалось в Главе 2, его можно также применить к лиганд-ионным каналам (Рисунок 3-4). Таким образом, полные агонисты меняют конформацию рецептора для открытия ионного канала с максимальной степенью и частотой, разрешенные этим связывающим участком (Рисунок 3-5). Затем это запускает максимальную нисходящую сигнальную трансдукцию, которую может обеспечить этот участок связывания. Ионный канал может открываться в еще большей степени (и чаще) чем с полным агонистом, но это требует помощи второго участка рецептора, позитивного аллостерического модулятора или PAM, как это будет показано ниже.
Антагонисты стабилизируют рецептор в состоянии покоя, которое совпадает с состоянием рецептора в отсутствие агониста (Рисунок 3-6). Поскольку нет разницы между наличием и отсутствием антагониста, антагонист считается нейтральным или тихим. Состояние покоя не тождественно полностью закрытому ионному каналу, поэтому существует некоторая степень ионного потока через канал и в отсутствие агониста (Рисунок 3-6А), и даже в присутствии антагониста (Рисунок 3-6В). Это связано с редким и случайным открытием канала, даже при отсутствии агониста и даже в присутствии антагониста. Это называется конститутивной активностью, а также обсуждается в Главе 2 для G-протеин сопряженных рецепторов. Антагонисты рецепторов, связанных с ионным каналом, реверсируют действие агонистов (Рисунок 37) и возвращают рецепторную конформацию в исходное состояние покоя, но не блокируют любую конститутивную активность.
