G-протеиновые рецепторы являются наиболее распространенными мишенями психотропных препаратов, и их действия могут вызывать как терапевтические, так и побочные эффекты. Действие на эти рецепторы происходит в спектре, от действия полного агониста, парциального агониста, антагониста и даже до обратного агониста. Полными агонистами являются естественные нейромедиаторы, а также некоторые препараты, используемые в клинической практике. Однако большинство лекарств, которые действуют непосредственно на G-протеиновые рецепторы, действуют как антагонисты. Некоторые из них действуют как парциальные агонисты и обратные агонисты. Каждое лекарственное средство, взаимодействующее с G-протеин-сопряженным рецептором, вызывает конформационное изменение в этом рецепторе, которое определяет, где на спектре агонистов он будет действовать. Таким образом, полный агонист продуцирует конформационное изменение, которое включает передачу сигнала, и формирование второго мессенджера происходит в максимальной мере. Еще одна новая концепция - это парциальный агонист, который действует как агонист, но в меньшей степени. Антагонист вызывает конформационное изменение, которое стабилизирует рецептора в исходном состоянии и, следовательно, “заглушает” его. При наличии агонистов или частичных агонистов, антагонист заставляет рецептор возвращаться к этому базовому состоянию, и, таким образом, отменяет их действия. Новое действие рецептора представляет собой реакцию обратного агониста, это приводит к конформации рецептора, которая останавливает все действия, даже базовые.
Понимание агонистического спектра может привести к прогнозированию нисходящих последствий сигнальной трансдукции, включая клинические действия.
Мишенями многих важных психофармакологических препаратов являются ионные каналы. Роль ионных каналов, как существенных регуляторов синаптической нейротрансмиссии была рассмотрена в Главе 1. Здесь мы обсудим, каким образом влияние на эти молекулярные участки, вызывает изменения в синаптической нейротрансмиссии, которая в свою очередь связана с терапевтическим действием различных психотропных препаратов. В частности, мы охватим лиганд-ионные каналы и вольтажные ионные каналы в качестве целей действия лекарственных средств.
Лиганд-ионные каналы в качестве целей психофармакологического действия лекарственных средств
Лиганд-ионные каналы, ионотропные рецепторы и рецепторы сопряженные с ионным каналом: разные термины для одного и того же рецептора/ионно-канального комплекса Ионы обычно не могут проходить через мембраны, это обусловлено зарядом мембран. Для выборочного контроля доступа ионов в нейроны и из них, их мембраны оснащены всевозможными ионными каналами. Большинство важных ионных каналов в психофармакологии регулируются с помощью кальция, натрия, хлора и калия. Многие из них могут быть изменены различными лекарственными средствами, и это будет обсуждаться в этой главе.
Существует два основных класса ионных каналов, и каждый класс имеет несколько имен. Один класс ионных каналов открывается нейротрансмиттерами и именуется
Ионные каналы, которые открываются и закрываются влиянием нейромедиаторных лигандов на рецепторы, действующие в качестве гейткиперов, концептуально изображены на Рисунке 3-1. Когда нейротрансмиттер связывается с рецептором-гейткипером на ионном канале, этот нейротрансмиттер вызывает конформационное изменение в рецепторе, которое открывает ионный канал (Рисунок 3-1A). Нейротрансмиттер, лекарственное средство или гормон, который связывается с рецептором, иногда называют
