Основы психофармакологии полностью

Парциальные агонисты вызывают конформационное изменение рецептора, которое позволяет увеличивать диаметр и частоту открытия ионного канала, в сравнении с состоянием отдыха; но не столь сильно, нежели при наличии полного агониста (Рисунки 3-8 и 3-9). Антагонист замещает, как частичный, так и полный агонист, возвращая рецептор в состояние покоя (Рисунок 3-10). Частичные агонисты, таким образом, производят ионный поток и нисходящий поток сигнальной трансдукции, который представляет собой нечто большее, чем состояние покоя при отсутствии агониста, но при этом меньшее, чем активность полного агониста. Так же, как в случае с G-протеин сопряженными рецепторами, то насколько близок этот частичный агонист к полному или тихому антагонисту на агонистическом спектре будет определять влияние частичного агониста на нисходящий поток событий сигнальной трансдукции.

Идеальному терапевтическому агенту в некоторых случаях необходимо иметь ионный поток и сигнальную трансдукцию, которая не слишком горячая, но и не слишком холодная, но в самый раз подходящая, решение “Золотой середины” в Г лаве 2 - понятие, которое может применимо также к лиганд-ионным каналам. Такое идеальное состояние может варьироваться от одной клинической ситуации к другой, в зависимости от желаемого баланса между полным агонизмом и тихим антагонизмом. В тех случаях, когда в мозге наблюдается нестабильная нейротрансмиссия, для нахождения такого баланса, можно стабилизировать рецепторный выход где-то между слишком большим и слишком маленьким нисходящим действием. По этой причине частичные агонисты также называются “стабилизаторами’”, поскольку они имеют теоретическую способность находить устойчивое разрешение ситуации между двумя крайностями -чрезмерной активностью полного агониста и отсутствием агониста (Рисунок 3-9).

Как и в случае с G-протеин сопряженными рецепторами, парциальные агонисты на лиганд-ионных каналах могут проявляться как чистые агонисты, или как чистые антагонисты, в зависимости от наявности природного полного агониста-нейротрансмиттера. Таким образом, когда полный агонист-нейротрансмиттер отсутствует, парциальный агонист будет чистым агонистом (Рисунок 3-9). То есть, из состояния покоя, парциальный агонист инициирует некое увеличение ионного потока и потока нисходящего каскада сигнальной трансдукции из ионно-канального рецептора.

Однако, в присутствии полного агониста, тот же парциальный агонист становится чистым антагонистом (Рисунок 3-9): это уменьшает уровень полного выходного сигнала, но не до нуля.

Таким образом, частичный агонист может одновременно увеличить дефицит активности нейротрансмиттера, как и заблокировать его избыточную активность, по этой причине, парциальные агонисты еще называют стабилизаторами. Агонист и антагонист в одной молекуле, действующей на лиганд-ионные каналы, представляет собой весьма интересное новое терапевтическое измерение. Эта концепция привела к предложениям о том, что парциальные агонисты могут использоваться не только для состояний, которые вызываются нехваткой полного агониста, но и при избытке полного агониста. Как упоминалось в обсуждении G-протеиновых рецепторов в Главе 2, парциальный агонист может также теоретически исправить состояние вызванное комбинацией, как чрезмерной так и недостаточной нейротрансмиттерной активности. Парциальные агонисты лиганд -ионных каналов только начинают вводить в клиническую практику (Таблица 3-2), а еще некоторые из них находятся на стадии клинического развития.

Обратные агонисты лиганд-ионных каналов отличаются от простых антагонистов и не являются ни нейтральными ни тихими. Суть обратных агонистов поясняется в Главе 2 для G-протеин сопряженных рецепторов. Обратные агонисты на лиганд-ионных каналах, как считается, производят конформационное изменение в этих рецепторах, это вначале закрывает канал, а затем стабилизирует его в неактивном состоянии (Рисунок 3-11). Таким образом, эта неактивная конформация (Рисунок 3-11B) вызывает функциональное уменьшение ионного потока и, как следствие, передачи сигнала по сравнению с состояние покоя (Рисунок 3-11А), что даже меньше, чем при отсутствии агониста, либо в присутствии тихого антагониста. Антагонисты реверсируют неактивное состояние, вызванное обратными агонистами, возвращая канал в состояние покоя (Рисунок 3-12). Таким образом, во многих отношениях обратный агонист представляет собой антипод агониста. Если агонист увеличивает сигнальную трансдукцию от исходного уровня, обратный агонист уменьшает ее, даже ниже базового уровня. Также в контрасте с антагонистами, которые стабилизируют состояние покоя, обратные агонисты стабилизируют инактивированное состояние (Рисунки 3-11 и 3-13). Пока неясно, может ли инактивированное состояние обратного агониста клинически отличатся от состояния покоя тихого антагониста на ионотропных рецепторах. Тем временем обратные агонисты остаются интересной фармакологической концепцией.